邵 涛，胡海燕

0 引言

瑞芬太尼是目前手术麻醉诱导中最为常见的麻醉药物之一，其具有起效快、清除快、长期输注无蓄积等优点［1］。但在实际应用中，瑞芬太尼常存在时间与剂量依赖性的麻醉术后躁动、痛觉过敏等问题［2］。目前预防瑞芬太尼术后痛觉过敏的主要措施以术毕输注小剂量芬太尼较为常用，但芬太尼在应用中常导致患者术后苏醒时间、拔管时间延长，且易出现恶心呕吐、呼吸抑制等不良反应。我院对腹腔镜胆囊切除术患者于手术结束前应用地佐辛进行瑞芬太尼麻醉术后的镇痛镇静，取得了良好的效果。现对地佐辛不同给药方式在瑞芬太尼复合麻醉术后苏醒期拔管及镇痛镇静效果进行对比分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年6-12月在我院择期行腹腔镜胆囊切除术的220例患者为研究对象，均签订知情同意书自愿参与本次研究，并已得到我院伦理委员会批准。入选标准:(1)均符合全麻腹腔镜胆囊切除术适应证;(2)无心血管、肺、胰腺等其他疾病，无凝血功能异常;(3)无未经控制的高血压及阿片类药物乱用史;(4)无精神疾病及认知功能障碍。排除标准:(1)排除阻塞性化脓性胆管炎;(2)排除急性坏死性胰腺炎;(3)排除胆囊结石合并腹腔严重感染;(4)排除伴有严重肝硬化及门静脉高压症;(5)排除妊娠期妇女。采用随机数字表法分为地佐辛肌注组和地佐辛静注组各110例，同时选取100例以往采用芬太尼术后镇痛的腹腔镜胆囊切除术患者为对照组。地佐辛肌注组，男61例，女49例，年龄23～66岁，平均(41.3±14.6)岁，体重指数平均为(23.7±1.4)kg/m2;ASA分级Ⅰ级48例，Ⅱ级62例;其中急性胆囊炎68例，有症状的胆囊结石14例，有症状及手术指征的胆囊隆起性病变18例，有症状的非结石性慢性胆囊炎10例。地佐辛静注组，男58例，女52例，年龄24～64岁，平均(40.7±14.2)岁，体重指数平均为(23.2±1.6)kg/m2;ASA分级Ⅰ级51例，Ⅱ级59例;其中急性胆囊炎69例，有症状的胆囊结石16例，有症状及手术指征的胆囊隆起性病变16例，有症状的非结石性慢性胆囊炎9例。对照组，男 54例，女 46例，年龄23～65岁，平均(40.4±14.8)岁，体重指数平均为(22.8±1.9)kg/m2;ASA分级Ⅰ级46例，Ⅱ级54例;其中急性胆囊炎62例，有症状的胆囊结石12例，有症状及手术指征的胆囊隆起性病变15例，有症状的非结石性慢性胆囊炎11例。三组患者在性别、年龄、体重指数、ASA分级及病变类型等方面差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者术前均禁食12 h、禁饮8 h，麻醉前30 min肌注咪达唑仑0.05 mg/kg、盐酸戊乙奎醚1 mg。入室后静脉输注乳酸钠林格氏液8 mL/(kg·h)，常规监测 ECG、BP、HR、PetCO2和SpO2。静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg、异丙酚1～2 mg/kg、瑞芬太尼 2 μg/kg 和顺阿曲库铵0.15～0.20 mg/kg进行麻醉诱导，气管插管后给予机械通气，吸入纯氧，氧流量为2 L/min，VT 8～10 mL/kg，通气频率12～15次/min，维持PETCO2在35～45 mmHg。麻醉维持:靶控输注瑞芬太尼，效应室靶浓度4 μg/L，静注异丙酚4 ～6 mg/(kg·h)，间断静注顺阿曲库铵0.03 mg/kg。地佐辛肌注组于手术结束前30 min肌注地佐辛0.2 mg/kg，地佐辛静注组于手术结束前30 min静注地佐辛0.2 mg/kg，对照组于手术结束前15 min静注芬太尼1 μg/kg。均于患者苏醒，吞咽反射、自主呼吸恢复，且SpO2＞95%时拔除气管导管。记录患者术后苏醒时间，气管导管拔管时间，镇痛镇静效果以及麻醉恢复期不良反应发生情况。

1.3 评价标准

1.3.1 疼痛评价 根据视觉模拟评分法(VAS)对患者的疼痛程度进行评价，VAS通常采用10 cm长的直线，两端分别标有“无痛(0)”和“剧痛(10)”，分别计为0～10分，患者根据自己所感受的疼痛程度，在直线上某一点作一记号，以表示疼痛的强度及心理上的冲击。从起点至记号处的距离长度即为疼痛强度评分值。＜3分为轻度疼痛，3～6分为中度疼痛，＞6分为重度疼痛［3］。

1.3.2 躁动评价 应用Riker镇静-躁动评分(SAS)法对患者苏醒时、苏醒后1 h、苏醒后2 h的躁动程度进行评价。1分为不能唤醒，对恶性刺激无或仅有轻微反应，不能交流及服从指令;2分为非常镇静，对躯体刺激有反应，不能交流及服从指令，有自主运动;3分为镇静，嗜睡，语言刺激或轻轻摇动可唤醒并能服从简单指令，但又迅即入睡;4分为安静合作，安静，容易唤醒，服从指令;5分为躁动，焦虑或身体躁动，经言语提示劝阻可安静;6分为非常躁动，需要保护性束缚并反复语言提示劝阻，咬气管插管;7分为危险躁动，拉拽气管内插管，试图拔除各种导管，翻越床栏，攻击医护人员，在床上辗转挣扎［4］。

1.4 统计学处理 应用SPSS 13.0统计学软件对数据进行处理，计量资料用±s表示，组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 苏醒时间及气管导管拔管时间比较 肌注地佐辛组患者平均苏醒时间及气管导管拔管时间均明显短于静注地佐辛组和对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01);静注地佐辛组也明显短于对照组，差异亦有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。见表1。

表1 三组患者术后苏醒时间及气管导管拔管时间比较

2.2 苏醒期间VAS评分比较 苏醒时对照组VAS平均评分略低于肌注地佐辛组和静注地佐辛组，但差异均无统计学意义(t=1.920，P=0.056;t=0.000，P=1.000)，静注地佐辛组与肌注地佐辛组间差异亦无统计学意义(t=1.854，P=0.065)。苏醒后1 h对照组VAS平均评分略高于肌注地佐辛组和静注地佐辛组，但差异均无统计学意义(t=1.882，P=0.060;t=1.218，P=0.223)，静注地佐辛组略高于肌注地佐辛组，差异亦无统计学意义(t=0.871，P=0.385)。苏醒后2 h对照组VAS平均评分略高于静注地佐辛组，差异无统计学意义(t=1.388，P=0.165)，明显高于肌注地佐辛组，差异有统计学意义(t=3.416，P=0.001)，静注地佐辛组亦高于肌注地佐辛组，差异有统计学意义(t=2.275，P=0.024)。见表2。

表2 三组患者苏醒期间VAS评分比较

2.3 苏醒期间SAS评分比较 苏醒时对照组SAS平均评分明显高于肌注地佐辛组和静注地佐辛组，差异均有统计学意义(t=12.855，P=0.000;t=8.035，P=0.000)，而静注地佐辛组也明显高于肌注地佐辛组，差异亦有统计学意义(t=4.450，P=0.000)。苏醒后1 h对照组SAS平均评分亦明显高于肌注地佐辛组和静注地佐辛组，差异均有统计学意义(t=9.650，P=0.000;t=5.531，P=0.000)，而静注地佐辛组亦明显高于肌注地佐辛组，差异有统计学意义(t=3.413，P=0.001)。苏醒后2 h肌注地佐辛组SAS平均评分明显低于静注地佐辛组和对照组，差异均有统计学意义(t=7.963，P=0.000;t=8.271，P=0.000)，而静注地佐辛组和对照组间差异无统计学意义(t=1.114，P=0.266)。见表3。

2.4 不良反应 肌注地佐辛组在麻醉恢复期恶心呕吐、呼吸抑制不良反应发生率明显低于静注地佐辛组和对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，静注地佐辛组不良反应发生率略低于对照组，但差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 三组患者麻醉恢复期不良反应情况比较(例，%)

3 讨论

瑞芬太尼是新型的μ型阿片类静脉麻醉药物，具有良好的镇痛效果，虽然瑞芬太尼术中麻醉镇痛效果较为满意，但其也在一定程度上激活了患者体内的促伤害机制，可通过对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体通路的作用，使患者术后痛觉敏感程度升高，在一定程度上增加了阿片类药物需求量，导致疼痛阈值的不断下降，即诱发痛觉过敏(OIH)［5］。OIH是中枢性敏感，其发生时间与阿片类药物作用时间呈反比，药物作用时间越短，OIH出现的速度反而越快。瑞芬太尼的作用时间很短，在使用过程中很容易出现OIH情况［6-7］，所以应采取有效措施加以预防。已有大量实验研究表明，阿片类药物除具有卓越的镇痛效果外，在减少剂量或停药时还会产生痛觉过敏反应［8］。另外，瑞芬太尼在手术麻醉诱导中，常导致低血压、呼吸抑制、恶心呕吐以及心动过缓等不良反应，这可能与大量阿片类受体被激活后导致机体反馈性的自身调节有关［9］;也可能与瑞芬太尼的药代动力学的突出特征有关，即药物发生作用的时间越短，患者的痛觉敏感现象就越明显［10］，导致患者出现药物耐受。

芬太尼是一种常用的阿片类激动药，芬太尼与受体结合后可产生中枢性镇痛作用，对来自咽喉部的伤害性刺激具有抑制作用［9］。同时，不仅能降低患者由于苏醒期切口疼痛所致的躁动发生率升高，而且对拔管所致心血管不良反应具有有效的抑制作用［11］。但芬太尼具有较为明显的呼吸抑制作用，主要表现为呼吸频率减慢，静脉注射芬太尼后5～10 min呼吸频率能够减慢到最大程度，一般需要持续10 min后才能恢复，当芬太尼的剂量较大时，患者的潮气量常出现减少，甚至发生呼吸停止［12］。另外，因芬太尼同属μ阿片类受体激动剂，同样会使NMDA电流增强。有学者在动物实验中观察到芬太尼能使大鼠痛阈明显降低［13］，因此，芬太尼只是因其镇痛作用而掩盖了痛觉过敏反应，并未真正消除瑞芬太尼所致的痛觉过敏现象。

地佐辛是苯吗啡烷类衍生物，属于阿片类受体激动-拮抗剂［14］。主要激动分布于大脑、脑干和脊髓的κ受体，产生脊髓镇痛，对σ受体也有一定的拮抗作用［15］。地佐辛作为选择性κ受体激动剂，具有良好的镇痛及轻度镇静作用，由于地佐辛对σ受体无活性，在临床使用中常无烦躁不安、焦虑等不适感［16］，呼吸抑制及成瘾性的发生率也相对较低，可使胃肠平滑肌松弛，降低恶心呕吐的发生率［17-18］。地佐辛在获得最大镇痛效果的同时又有轻微的镇静作用，对全麻苏醒期的不良反应具有明显的抑制作用，可使苏醒期呼吸、循环更加稳定，并显著缓解患者躁动情绪和疼痛感。

另外，地佐辛的药代动力学研究显示，地佐辛在进行肌肉注射或皮下注射30 min后起效，而静脉注射15 min起效，其镇痛的效果和药物持续时间会随着药物剂量的不同而变化［19］。采取肌肉注射地佐辛的方式，注射30 min后就会出现效果，对患者的脑干、大脑以及脊髓具有镇痛麻醉作用，会延缓机体对药物吸收的速度，使药效维持的时间延长，其药效持续时间可达3 h［20］。针对地佐辛这一特点，本研究分别对肌肉注射、静脉注射两种给药途径进行对比分析，结果显示，肌注地佐辛组患者平均苏醒时间及气管导管拔管时间均较静注地佐辛组明显缩短(P＜0.05或P＜0.01);在患者苏醒时及苏醒后1 h，两组VAS平均评分差异均无统计学意义(P＞0.05)，苏醒后2 h静注地佐辛组VAS平均评分明显高于肌注地佐辛组(P＜0.05);另外，在苏醒时、苏醒后1 h、苏醒后2 h，肌注地佐辛组患者SAS平均评分始终明显低于静注地佐辛组，体现了较好的镇静效果。可能是由于静脉注射地佐辛后，血药浓度迅速达到峰值，并且维持较高水平，产生呼吸抑制和过度镇静而导致患者苏醒的延迟和术后呼吸抑制的发生，但无法维持较长时间的镇痛镇静效果;而肌肉注射地佐辛药物吸收缓慢，血药浓度峰值低于静脉注射，并且有利于药物在体内维持一个长时间、稳定浓度，而产生较长时间的镇痛镇静效果。而在麻醉恢复期不良反应发生方面，肌注地佐辛组无发生恶心呕吐、呼吸抑制病例，静注地佐辛组8例(7.3%)出现恶心呕吐，12例(10.9%)出现呼吸抑制，发生率均明显高于肌注地佐辛组(P＜0.05或P＜0.01)，与静脉注射早期血药浓度维持在较高水平而加大了对机体的刺激有关，体现了术后肌注地佐辛良好的安全性。

综上所述，在手术结束前30 min肌注地佐辛，能有效减轻瑞芬太尼复合麻醉患者痛觉过敏反应，缩短苏醒及拔管时间，提高术后镇痛镇静效果，且具有良好的安全性，值得临床推广。但本研究仅对0.2 μg/kg用药剂量进行了探讨，适当减少或增加用药剂量，是否能取得更好的效果，仍有待进一步的研究加以证明。

［1］李雪萍，刘才堂.喷他佐辛预防瑞芬太尼麻醉术后痛觉过敏的临床研究［J］.临床医学，2010，30(2):16-17.

［2］Joly V，Richebe P，Guignard B，et al.Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine［J］.Anesthesiology，2005，103(1):147-155.

［3］黄明江.多模式镇痛用于直肠癌患者术后镇痛的临床观察［J］.菏泽医学专科学校学报，2012，24(4):35，42.

［4］骆宏，杨恒，胡友洋，等.地佐辛预防瑞芬太尼复合麻醉患者术后痛觉过敏的效果［J］.中华麻醉学杂志，2011，31(10):1213-1216.

［5］刘俊，徐越峰.地佐辛应用于瑞芬太尼静脉麻醉术后痛觉过敏观察［J］.中国医疗前沿，2009，4(24):15-16.

［6］王长明，关占颖，蔡长华，等.利多卡因联合地佐辛预防苏醒期躁动的临床观察［J］.实用医学杂志，2013，29(18):3056-3058.

［7］陈郡兴，苏志源，谭正玲，等.喷他佐辛对瑞芬太尼符合丙泊酚静脉全麻患者苏醒后痛觉过敏的影响［J］.广东医学，2009，30(8):1176-1177.

［8］Li X，Angst MS，Clark JD.Opioid-induced hyperalgesia and incisional pain［J］.Anesth Analg，2001，93(1):204-209.

［9］仇澜，陈晨，洪涛，等.布托啡诺、芬太尼用于抑制瑞芬太尼致术后痛觉过敏临床研究［J］.徐州医学院学报，2010，30(12):809-811.

［10］雷洪伊.瑞芬太尼引起痛觉过敏的研究进展［C］.第七次全国麻醉学与复苏进展学术会议论文集，2009-03-01.

［11］钟瑜婷，刘怀萍.地佐辛对预防全麻插管苏醒期躁动的疗效观察［J］.汕头大学医学院学报，2011，24(1):40-42.

［12］曹晓阳.全麻恢复期静脉单次注射镇痛负荷剂量曲马多、吗啡或芬太尼对呼吸功能的影响［J］.中原医刊，2006，33(5):24-25.

［13］Célèrier E，Rivat C，Jun Y，et al.Long-lasting hyperalgesia induced by fentanyl in rats:preventive effect of ketamine［J］.Anesthesiology，2000，92(2):465-472.

［14］高贤伟，何焱，陈东升.地佐辛用于神经外科患者术后镇痛的疗效观察［J］.实用医学杂志，2011，27(3):491-492.

［15］丘修勤.地佐辛与芬太尼应用于手术后静脉镇痛的临床效果比较［J］.中国疼痛医学杂志，2010，16(4):255.

［16］李文成，王刚，陈解元，等.地佐辛对腰硬联合麻醉患者Narcotrend麻醉深度指数的影响［J］.实用医学杂志，2013，29(9):1503-1504.

［17］靳红绪，王忠义，张同军，等.地佐辛复合舒芬太尼术后静脉自控镇痛对肿瘤患者免疫功能的影响［J］.中国医药，2013，8(6):815-817.

［18］庄心良，曾因明，陈伯銮.现代麻醉学［M］.北京:人民卫生出版社，2009:526.

［19］O'Brien JJ，Benfield P.Dezocine.A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties，and therapeutic efficacy［J］.Drugs，1989，38(2):226-248.

［20］马永兵.地佐辛、喷他佐辛和帕瑞昔布用于防治瑞芬太尼复合麻醉后痛觉过敏的对比［J］.中国初级卫生保健，2011，25(12):110-111.