陈国胜 薛绮萍 许海尘 徐 伟 邵 耘 孙为豪

南京医科大学第一附属医院老年消化科(210029)

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)，特别是中、重度AP(MSAP、SAP)是常见的急危重症，老年MSAP、SAP患者病情重、并发症多、病死率高。AP发病过程中常伴有胰腺微循环障碍、凝血和纤溶系统改变，血小板参数会发生一定的变化，从而影响疾病进程和预后。本研究旨在探讨老年AP患者外周血中血小板参数[血小板计数(PLT)、平均血小板体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)]的变化特点以及乌司他丁(ulinastatin, UTI)治疗对血小板参数和病情的影响。

对象与方法

一、病例资料

回顾性收集南京医科大学第一附属医院2009年8月至2013年12月收治的年龄≥60岁的AP患者217例，所有患者均无血液系统疾病史，符合中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组制订的AP诊断标准[1]，根据病情严重程度分为轻度AP(MAP)、MSAP和SAP。MAP组80例，男57例，女23例，年龄60～82岁，平均72.8岁；胆源性53例，非胆源性27例；病程中无器官功能衰竭和并发症。MSAP组71例，男48例，女23例，年龄60～76岁，平均68.5岁；胆源性49例，非胆源性22例；病程中有一过性器官功能衰竭54例，有局部并发症10例，有全身并发症7例。SAP组66例，男40例，女26例，年龄60～79岁，平均69.6岁；胆源性39例，非胆源性27例；入院时均存在器官功能衰竭。另选择60例同期老年健康体检者作为对照组，男35例，女25例，年龄60～78岁，平均67.9岁。三组AP组间病因构成以及四组间性别构成、年龄差异均无统计学意义(P>0.05)。

二、治疗方法

MAP组给予常规抑酸、抑酶、抗感染等治疗。MSAP组中32例采用常规治疗(禁食、胃肠减压、抑酸、抑酶、抗感染等)，39例在常规治疗的基础上加用UTI(天普洛安®注射用UTI，广东天普生化医药股份有限公司)。SAP组中26例采用常规治疗，40例在常规治疗的基础上加用UTI。UTI用法为20万单位加入 0.9% NaCl溶液20 mL中静脉注射，每日2次 ，持续1周。

三、观察指标和疗效评价

主要观察指标为入院24 h内和治疗1周后外周血PLT、MPV和PDW。其他指标包括主要临床症状(腹痛、恶心、呕吐、发热等)、体征(上腹肌紧张、压痛、反跳痛等)和其他实验室指标(WBC、血淀粉酶、血糖、血钙、血清ALT)。临床症状和体征按程度分为4级，0级为无明显症状和体征，1级为轻度，2级为中度，3级为重度[2]。

临床疗效评价[2]：①痊愈：10 d内症状和体征消失，实验室指标恢复正常。②显效：10 d内症状和体征进步2级或以上，或实验室指标75%以上恢复正常。③有效：10 d内症状和体征进步1级，或实验室指标50%以上恢复正常。④无效：10 d内症状和体征无改变或恶化、死亡。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

四、统计学分析

结 果

一、入院时和治疗后血小板参数的变化

MAP组入院时PLT、MPV、PDW与对照组相比差异无统计 学意义；治疗1周后与入院时相比，PLT无明显变化，MPV、PDW显著降低。MSAP、SAP组入院时PLT显著低于MAP组，MPV、PDW显著高于MAP组；治疗1周后与入院时相比，PLT显著增高，MPV、PDW显著降低。不论是入院时还是治疗后，MSAP与SAP组间PLT、MPV、PDW差异均无统计学意义(表1)。

二、MSAP、SAP组常规治疗和UTI治疗后血小板参数的变化

与常规治疗相比，MSAP、SAP组UTI治疗后PLT显著增高，MPV、PDW显著降低(表2)。

三、MSAP、SAP组常规治疗和UTI治疗的临床疗效

与常规治疗相比，MSAP、SAP组UTI治疗的总有效率显著提高(表3)。

表2 MSAP、SAP组常规治疗和UTI治疗后血小板参数的变化

*与同组常规治疗后比较，P<0.01

表1 四组血小板参数比较

组内比较：与入院时比较，*P<0.05，**P<0.01；组间比较：与MAP组入院时比较，△P<0.05，▲P<0.01

表3 MSAP、SAP组常规治疗与UTI治疗临床疗效比较

*与同组常规治疗比较，P<0.01

讨 论

AP的发生、发展与胰腺微循环因素有密切联系[3-4]。近年来，对胰腺微循环障碍与AP的关系有了更深入的了解，包括微血管内皮细胞损伤、微血管通透性增加、胰腺缺血再灌注损伤、血液流变学改变、血小板聚集活化等，这些都是改变AP病程的重要因素。血小板是外周血中对化学和物理因素最敏感的成分，MSAP、SAP患者体内大量血小板被破坏，释放高浓度的血栓素A2(TXA2)等血管活性物质，这些物质一方面有强烈的缩血管作用，另一方面与内皮细胞作用，进一步介导炎症介质释放并作为炎症介质参与全身性炎症反应综合征(SIRS)，这可能是MAP患者病情恶化和SAP患者并发多器官功能障碍综合征(MODS)和死亡的重要原因[5]。动物实验表明AP发病早期即有PLT降低而活性增加[6]，人体研究亦显示AP发病时PLT活性增加[7]。大体积的血小板代谢活跃，黏附、聚集力和止血性强，因此MPV和PDW可用于血小板活性的评估。

本组资料显示，MAP组发病初期PLT、MPV、PDW水平接近对照组，而MSAP、SAP组PLT显著低于MAP组，MPV、PDW显著高于MAP组，提示老年MSAP、SAP患者体内有大量血小板黏附、聚集而高度活化，造成循环血中血小板明显减少，从而刺激骨髓反应性生成大体积血小板，导致MPV、PDW增高。治疗1周后，MSAP、SAP组PLT显著增高，但仍低于MAP组；MPV、PDW显著降低，但仍高于MAP组。因此，监测AP患者外周血中血小板参数的变化有助于病情判断。入院时和治疗后MSAP与SAP组间PLT、MPV、PDW差异均无统计学意义，因此建议在临床工作中，老年MSAP患者应与SAP患者一样得到足够的重视和充分的治疗，否则病情易进一步加重而转变成SAP。

UTI是从人尿液中提取的蛋白酶抑制剂，其对AP的药理作用为广泛抑制与AP发生、发展有关的弹性蛋白酶、胰蛋白酶、磷脂酶A2等的活性和释放，从而减轻胰酶再损伤，阻断细胞因子和炎症介质介导的炎症级联反应，减少并发症发生。UTI对血小板具有保护作用，其机制为抑制纤溶酶，进而抑制血小板活化，维持血小板形态完整，保护其黏附、聚集等功能，改善血小板花生四烯酸代谢，减少TXA2产生，对抑制血小板释放活性物质以及维护血小板正常聚集功能、血管正常舒缩功能和内皮细胞的完整性具有重要意义[8]。

老年MSAP、SAP患者并存疾病和并发症多，如治疗不及时或不当，病情会进一步恶化，出现MODS等严重并发症，病情危急，病死率高。目前，老年AP患者的治疗以非手术治疗为主，即使有手术指征，也要严格选择手术时机和手术方式；应及时采取积极的综合治疗，治疗措施要到位，早期足量、全面用药并密切监护，发现问题须及时处理，以防止病情恶化。本研究结果显示，与常规治疗相比，UTI治疗能迅速增高老年MSAP、SAP患者的外周血PLT，降低其MPV和PDW，表明UTI治疗可降低患者的血小板活性，减少血小板活性因子释放，减轻全身炎症反应程度。从临床疗效来看，UTI治疗能显著提高老年MSAP、SAP患者的临床有效率(总有效率分别达92.3%和90.0%)，缓解病情，减少病情恶化和死亡，改善病程和预后。

综上所述，老年MSAP、SAP患者的血小板参数变化与MAP患者明显不同，可反映其病情严重程度。UTI不仅可抑制胰蛋白酶活性，减轻胰腺本身的损伤，还可有效降低血小板活性，减少炎症因子释放，从而减轻全身炎症反应程度，延缓或预防并发症发生，对老年AP患者有较好的治疗和预防病情恶化作用。

1 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组，中华胰腺病杂志编辑委员会，中华消化杂志编辑委员会. 中国急性胰腺炎诊治指南(2013年, 上海)[J]. 胃肠病学, 2013, 18 (7): 428-433.

2 上海乌司他丁临床试验协作组. 国产乌司他丁治疗急性胰腺炎的多中心临床研究[J]. 中华消化杂志, 2001, 21 (5): 293-296.

3 Cuthbertson CM, Christophi C. Disturbances of the micro-circulation in acute pancreatitis[J]. Br J Surg, 2006, 93 (5): 518-530.

4 Uhlmann D, Ludwig S, Geissler F, et al. Importance of microcirculatory disturbances in the pathogenesis of pancreatitis[J]. Zentralbl Chir, 2001, 126 (11): 873-878.

5 余文，吴伟，张少辉，等. 急性胰腺炎发病机理的研究进展[J]. 中国普外基础与临床杂志, 2006, 13 (6): 733-736.

6 Lukaszyk A, Bodzenta-Lukaszyk A, Gabryelewicz A, et al. Blood platelet function in canine acute pancreatitis with reference to treatment with Nafamostat mesilate (FUT-175)[J]. Thromb Res, 1992, 65 (2): 229-239.

7 Mimidis K, Papadopoulos V, Kotsianidis J, et al. Alterations of platelet function, number and indexes during acute pancreatitis[J]. Pancreatology, 2004, 4 (1): 22-27.

8 Zaitsu M, Hamasaki Y, Tashiro K, et al. Ulinastatin, an elastase inhibitor, inhibits the increased mRNA expression of prostaglandin H2 synthase-type 2 in Kawasaki disease[J]. J Infect Dis, 2000, 181 (3): 1101-1109.