特拉匹韦关键中间体{(1S,3AR,6AS)-八氢环戊并[c]吡咯-1-羧酸}的合成*

2014-08-30沈德凤

合成化学 2014年6期

沈德凤，高健，魏来

(佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154000)

·制药技术·

特拉匹韦关键中间体{(1S,3AR,6AS)-八氢环戊并[c]吡咯-1-羧酸}的合成*

沈德凤，高健，魏来

(佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯 154000)

设计了一条合成特拉匹韦重要中间体(1S,3AR,6AS)-八氢环戊并[c]吡咯-1-羧酸(8)的新路线。以4-甲基-5-咪唑基乙醇为原料，经N-烃化、串联加成环化、羰基还原、氨基保护和酯水解等8步反应合成8，总收率24.7%,其结构经1H NMR和MS确证。

特拉匹韦;中间体;药物合成

特拉匹韦是一种可逆性蛋白酶抑制剂，与聚乙二醇α-干扰素和利巴韦林联用，可有效抑制HVC病毒复制，用于慢性丙型肝炎的治疗[1-3]。

(1S，3AR，6AS)-八氢环戊并[c]吡咯-1-羧酸(8)是合成特拉匹韦的关键中间体。文献方法均以(3AR，6AS)-3A,6A-二甲基八氢环戊基[c]吡咯为原料进行合成。Gerald J T等[4]的合成路线相对较短，但在通CO2引入羧基的步骤中，需要保持超低温(-78℃)和使用价格昂贵且危险性较高的仲丁基锂，引入羧基后还需手性拆分，收率较低。Köhler V Z A等[5-6]采用生物法合成8，其操作复杂，条件苛刻且不宜控制。

本文设计了一条合成8的新路线。以4-甲基-5咪唑基乙醇为原料，经N-烃化、串联加成环化、羰基还原、氨基保护和酯水解等8步反应合成8(Scheme 1)，总收率24.7%，其结构经1H NMR和MS确证。该方法具有路线条件温和，操作简单，收率较高等优点。