田玉旺 许春伟 高文斌 张玉萍 李 扬 亓岽东

在全球范围内，肺癌已跃居为发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1-2]。肺癌中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占80～85%[3]。EML4-ALK是2007年发现的由棘皮动物微管相关蛋白 4(echinoderm microtubule associated protein-like 4,EML4)与渐变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因融合而成的肺癌特异性融合基因，其在肺癌患者中的阳性率约为3%～8%[4]。EML4-ALK融合基因阳性具有与EGFR基因突变互斥性。NSCLC患者中最常见的EML4-ALK融合基因变异体是变异体1、2和3。变异体1的阳性率约为33%，变异体3的阳性率约为29%，变异体2的阳性率约为9%，这3种变异体占所有变异体的大多数，其他的多种变异体所占比例均较低[5-11]。

胸苷酸合成酶(thymidylate synthase,TYMS)编码的酶是dTMP从头合成的限速酶，在DNA合成、复制和修复中起着极其重要的作用[12]，它可导致DNA断裂并使细胞死亡，成为目前部分抗肿瘤药物重要的有效靶点。研究表明多种恶性肿瘤组织TYMS活性显著高于正常组织[13]。通过调节p53表达影响周期从而影响肿瘤细胞的增殖，TYMS与肿瘤增殖状态相关[14-15]，TYMS过表达的肿瘤细胞群具有生长优势潜能，提示TYMS高表达和不良预后呈负相关。

肺癌患者TYMS低表达时，其对一线化疗药培美曲塞(pemetrexed,ALIMTA)的有效性提高[16-17]。本研究通过多中心研究回顾257例Ⅰ～Ⅳ期NSCLC患者中EML4-ALK融合基因与TYMS mRNA表达情况并对其相互其关系进行分析，旨在了解NSCLC患者EML4-ALK融合基因与组织中这种耐药基因表达情况的关系，为进一步探索EML4-ALK融合基因患者更有效的个体化治疗方案。

材料与方法

一、实验材料

1. 资料来源：收集解放军北京军区总医院、大连大学附属中山医院、山……