杨宏伟 王玮 高荷

·论著·

拉米夫定联合免疫方法对乙型肝炎病毒母婴传播的影响

杨宏伟 王玮 高荷

目的观察拉米夫定联合乙肝免疫球蛋白(HBIG)、乙肝疫苗阻断乙肝病毒母婴垂直传播的效果。方法将2010年9月至2013年2月产前检查的妊娠合并HBV-DNA阳性的152例患者随机分为3组，分别为阻断Ⅰ、Ⅱ组，每组53例；对照组46例。阻断Ⅰ组于妊娠28周开始口服拉米夫定+肌内注射HBIG干预，阻断Ⅱ组仅在妊娠28周开始肌内注射HBIG干预，对照组孕期未采用任何干预措施。3组分娩的新生儿均于出生24 h内注射HBIG，并于0、1、6月龄接种乙肝疫苗,在新生儿12月龄时检测乙肝血清标志物和HBV-DNA。结果阻断I组母婴阻断率分别与阻断Ⅱ组和对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；阻断Ⅱ组和对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论孕晚期拉米夫定联合接种HBIG和乙肝疫苗的免疫策略能够有效阻断母婴垂直传播。

拉米夫定；乙肝免疫球蛋白；乙型肝炎；母婴传播

病毒性乙型肝炎目前是一种严重危害人类健康的传染病,全球约有3.5亿人感染乙型肝炎病毒(HBV),并且每年增加约400万人，其中50%是在围生期或婴幼儿时期发生感染[1]。特别是在HBV流行的国家,育龄期女性乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性率很高,所以发生HBV母婴传播概率很高。因而,有效的母婴阻断是减少全球慢性HBV感染的重要手段。目前，出生后对高危新生儿接种乙肝免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗的联合免疫程序在国内外被广泛使用，但仍有5%～10%的新生儿出现免疫阻断失败[2]。近年来,拉米夫定 (Lamivudine)被证明在体内和体外实验中均可明显抑制HBV复制的作用。因此,本研究在妊娠晚期应用抗病毒药物拉米夫定联合主被动免疫的方法，探讨阻断母婴垂直传播的最佳免疫方法，预防围生期HBV宫内感染。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年9月至2013年12月在我院进行产前检查的妊娠合并慢性乙型肝炎的152例患者，所有纳入研究的患者均符合以下标准[3]:(1)年龄20～39岁，孕20～26周；(2)血清HBsAg、HBeAg均阳性，血清 HBV DNA≥1×106拷贝/ml，既往未使用抗病毒治疗；(3)孕早期无先兆流产、保胎病史；无严重心脑血管、呼吸、消化等系统疾病；(4)血清HIV、HCV、HDV等病毒标志检查呈阴性；(5)三维B型超声提示胎儿发育正常；(6)孕期未使用抗病毒药物、免疫调节剂、细胞毒性药物或皮质激素等；(7)丈夫无HBV感染；(8)同意治疗并书面签署相关知情同意书。

1.2 分组 152例患者随机分为3组：(1)阻断Ⅰ组：孕28周开始至分娩后4周口服拉米夫定，1次/d，100 mg/次，同时肌内注射高效HBIG 200 U(200 U/瓶，石家庄以岭药业股份有限公司)，每隔4周注射1次直至分娩；(2)阻断Ⅱ组：仅在妊娠28周开始肌内注射HBIG干预，时间同上；(3)对照组：孕期未接受任何抗病毒治疗。分娩后2组新生儿均于出生24 h内注射HBIG 200 U，并于0、1、6月龄接种酵母重组乙肝疫苗10 μg(10 μg/0.5 ml，石家庄以岭药业股份有限公司)，共3次。

1.3 观察指标 所有孕妇于治疗前、分娩前、治疗结束后4周采集静脉血，分别进行肝功能、HBV标志物、HBV-DNA定量检测。新生儿出生后到12个月龄时采集静脉血进行HBV标志物、HBV-DNA定量检测。12月龄时血清HBsAg或HBV-DNA阳性为母婴阻断失败。

1.4 检测方法 采用全自动生化分析仪测定肝功能，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测HBV标志物(试剂盒由上海生工生物工程有限公司提供)，应用荧光定量PCR方法检测HBV-DNA水平(试剂盒由美国Promega公司提供)，所有检测严格参照说明书操作。

2 结果

2.1 3组一般资料比较 3组患者平均年龄、肝功能、HBV-DNA水平等比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 治疗前3组临床资料比较 ±s

2.2 3组HBV母婴传播情况比较 与对照组比较，阻断Ⅰ组和阻断Ⅱ组HBsAg、HBV-DNA阳性率及母婴阻断率均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)；阻断Ⅱ组和阻断Ⅰ组比较差异也有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组新生儿HBV血清标志物及母婴阻断效果比较 例(%)

注：与对照组比较，*P<0.05；与阻断Ⅱ组比较，#P<0.05

2.3 3组孕妇肝功能及HBV-DNA水平比较 分娩前及治疗结束后4周，阻断Ⅰ组和阻断Ⅱ组孕妇ALT、AST、TBIL及HBV-DNA水平显著降低，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；各指标阻断Ⅰ组和Ⅱ组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

组别ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)HBV⁃DNA(Logcopies/ml)阻断Ⅰ组(n=53) 分娩前18±10∗18±11∗11±8∗3．1±0．6∗ 结束后4周18±11∗17±10∗10±8∗3．0±0．6∗阻断Ⅱ组(n=53) 分娩前19±12∗18±11∗11±9∗3．5±0．7∗ 结束后4周19±11∗17±11∗11±8∗3．1±0．7∗对照组(n=46) 分娩前37±1535±1821±107．8±1．0 结束后4周37±1535±1722±108．0±1．0

注：与对照组比较，*P<0.05

2.4 3组孕妇及胎儿不良反应比较 3组均未出现流产、早产、产后出血及产褥感染等妊娠并发症，亦未出现肝肾功能损害等药物不良反应，随访1年过程中新生儿生长发育良好，未发现先天性畸形。

3 讨论

我国是HBV引起的慢性乙型肝炎的高发区，约40%～50%的HBV感染者由母婴传播引起，新生儿感染 HBV 后大部分会发展为慢性肝炎，所以阻断HBV母婴传播是预防HBV传染的关键[4]。母婴垂直传播途径主要有以下三个方面，即宫内感染、产时感染、产后感染，其中最主要的感染途径为宫内感染[5]。虽然目前采用 HBIG 和乙肝疫苗联合免疫的方法非常有效地阻断了HBV母婴传播，但这种方法主要针对的是产时感染和产后感染，对已发生的宫内感染无阻断作用，宫内感染率与孕妇HBV-DNA水平呈正相关，因此降低孕妇分娩前HBV-DNA水平可有效阻断HBV宫内传播[6]。

拉米夫定是一种核苷类衍生物，其抗病毒原理在于对HBV-DNA多聚酶的强效抑制作用，但其不干扰人类DNA的合成。研究发现,拉米夫定快速抑制病毒复制,降低血清中HBV-DNA的含量，从而在阻断HBV宫内感染中有一定作用[7]。拉米夫定可以作为孕妇乙型肝炎治疗的一线药物。故本试验研究引入拉米夫定作为抗病毒药物，观察其与传统的HBIG和乙肝疫苗联合应用是否能降低宫内感染率。

本研究发现孕妇自孕28周至分娩后4周给予口服拉米夫定联合HBIG治疗，新生儿出生后接受乙肝主、被动联合免疫的措施，可以有效的降低宫内感染率。新生儿出生后12月龄时血清HBsAg、HBV-DNA阳性率较对照组及单用HBIG组显著降低，且并未发生不良妊娠结果及药物不良反应，提示拉米夫定联合常规免疫抗病毒治疗能够显著降低HBV垂直传播率，且对母婴双方都是安全的。

1 Li CZ,Hu JJ,Xue JY，et al.Viral infection parameters not nucleoside analogue itself correlates with host immunity in nucleoside analogue therapy for chronic hepatitis B.World J Gastroenterol,2014,20:9486-9496.

2 Chen HL，Lin LH，Hu FC，et al．Effects of maternal screening and universal immunization to prevent mother-to-infant transmission of HBV．Gastroenterology，2012，142: 773-781.

3 韩琴.拉米夫定阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效观察.医学理论与实践，2010,23：631-633.

4 孙奎霞，李杰，庄辉.抗病毒治疗阻断乙型肝炎病毒母婴传播现状与挑战.中国病毒病杂志，2012，2:81-86.

5 陈君，孙晓风，邓泽润，等.妊娠晚期应用替比夫定阻断乙型肝炎病毒宫内感染疗效和安全性的系统评价.实用肝脏病杂志，2014,17：249-256.

6 Singh AE，Plitt SS，Osiowy C，et al.Factors associated with vaccine failure and vertical transmission of hepatitis B among a cohort of Canadian mothers and infants.J Viral Hepat，2011，18:468-473.

7 Zonneveld M，Nunen AB，Niesters HG,et al.Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection.J Viral Hepatitis，2003，10:294-297.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.23.038

075000 河北省张家口市传染病医院二病区(杨宏伟、高荷)，一病区(王玮)

R 512.62

A

1002-7386(2014)23-3618-02

2014-04-27)