邓路娟 闫铭 王新艳 耿惠 温向辉 陈文骞 耿慧英 于建华

·论著·

多模式超前镇痛对全膝关节置换术患者白介素-6影响的临床观察

邓路娟 闫铭 王新艳 耿惠 温向辉 陈文骞 耿慧英 于建华

目的通过对全膝关节置换术后不同时间点机体应激指标血清白介素-6(IL-6)的检测，证实采用多模式联合超前镇痛较常规镇痛可以更有效的降低由手术引起的应激反应程度；从而为制定围手术期综合镇痛方案提供客观依据。方法根据入选条件选择在天津医院行择期单侧全膝关节置换术患者60例。随机单盲分成3组，分别给予腰硬联合(A组)、静脉全麻(B组)、腰硬联合复合手术前后局部浸润麻醉(C组)的不同镇痛方法。3组术后均采用静脉自控镇痛泵(PCIA)进行术后镇痛。分别于术前1 h、术毕、术后3、24 h 4个时间点采集静脉血检测IL-6的血清含量，观察术后不良反应情况。结果3组术前血清IL-6浓度差异无统计学意义(P>0.05)。术毕、术后24 h C组和A、B组比较差异有统计学意义(P<0.01)；术后3 h A、C 2组，A、B 2组，差异有统计学意义(P<0.01)。表明术后B、C 2组IL-6浓度均低于A组(P<0.05)。以C组最为明显，各组术后不良反应情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论应用多模式超前镇痛可较常规镇痛明显减轻行全膝关节置换术患者术后的应激反应，并且额外追加药物实施超前镇痛并没有增加术后不良反应的发生率。

全膝关节置换术；超前镇痛；多模式镇痛；血清白介素-6

手术创伤时，体内某些成分由于创伤释放入血引起应激反应，术中及术后持续的应激反应有可能导致中枢敏化。所以超前镇痛是否有效不仅观察镇痛效果，还应检测体内应激反应物质是否被抑制[1]。我们选取既能够反映疼痛和应激反应程度又与转归预后关系最为密切的血清白介素-6(IL-6)作为的观测指标，动态观察术后指标变化，以期明确多模式超前镇痛对术后疼痛及应激反应的影响，从而为制定围手术期综合镇痛方案提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年3月至2008年3月行择期单侧全膝关节置换术符合标准的天津医院住院患者60例。随机单盲分成3组：腰硬联合(A组)、静脉全麻(B组)、腰硬联合复合手术前后局部浸润麻醉(C组)。术后3组均采用静脉自控镇痛泵进行术后镇痛。

1.2 纳入标准 入选年龄小于80岁；无吗啡或局麻药过敏史；无认知损害、沟通困难或精神及神经类疾病；无酒精和毒品依赖综合征；无胃溃疡病史、出血性疾病史；无对非甾体抗炎药过敏史、无肝肾功能不良和出凝血功能障碍；术中出现意外情况、手术时间过长或手术前后过度紧张及术后重症感染者都排除在外。均征得患者知情同意并得到医院伦理道德委员会批准。

1.3 镇痛方法 3组患者均在术前30 min肌内注射米哒唑伦5 mg,手术室内常规监测血压(BP)、血氧饱和度(SpO2)、心率(HR)、心电图(ECG)。建立静脉液路，输注复方乳酸钠液。腰硬联合组选用一次性腰硬联合麻醉穿刺包(南昌贝欧特医疗设备有限公司生产)，穿刺成功后，根据患者身高体重向蛛网膜下腔注入10%葡萄糖1 ml+1%布比卡因1 ml，留置硬膜外导管，术中根据需要追加给药维持满意的麻醉条件。术中持续吸氧，持续泵注咪唑安定维持镇静，除截骨时经静脉给予芬太尼0.1 mg外不复合应用其他任何麻醉性镇痛药。术中出血量约400 ml，输液以复方乳酸钠林格液为主，截骨后输血400 ml和输胶体液200～500 ml。静脉全麻组静脉注射芬太尼0.5 μg/kg和丙泊酚1.0～1.5 mg/kg进行麻醉诱导，插入喉罩通气道，机控呼吸以维持PetCO235～45 mm Hg，术中间断推注芬太尼50～100 μg,并持续泵注丙泊酚5～8 mg·kg-1·h-1以维持满意的麻醉条件。局部浸润麻醉方法:手术切皮前切口周围采用0.25%罗哌卡因10 ml进行浸润阻滞；切口缝合完毕后以0.5%罗哌卡因20 ml、0.9%氯化钠溶液25 ml、肾上腺素(1∶1 000)0.2 ml和酮咯酸注射液30 mg混合后，进行关节周围软组织浸润注射。术后用静脉自控镇痛泵(珠海福尼亚生物制品有限公司生产)进行镇痛治疗，设定的背景输注速度为2 ml/h，单次冲击容量0.5 ml，锁定时间15 min；开启使用前，预先经静脉给予负荷量芬太尼1.0 μg/kg。镇痛泵中加氟哌利多10 mg和芬太尼0.5 mg，0.9%氯化钠稀释到100 ml。

1.4 检测方法 分别于4个时间点(术前1 h、术毕、术后3 h和术后24 h)采集静脉血3 ml，采用抗原竞争放射免疫分析法检测IL-6的血清含量。IL-6放免试剂盒购自北京华英生物技术研究所，放射免疫计数器由上海原子能研究所生产。观察并记录3组患者术后出现恶心、呕吐、皮肤搔痒、呼吸抑制的例数。

2 结果

2.1 3组患者年龄、性别比、体重、身高比较 3组年龄、体重、身高分布情况差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

组别年龄(岁)身高(cm)体重(kg)性别(例，男/女)A组65±5167±871±811/9B组65±6166±1070±1010/10C组64±7167±873±1011/9

2.2 手术前后不同时间点血清IL-6浓度变化比较 3组术前血清IL-6浓度差异无统计学意义(P>0.05)。术毕、术后24 h时C组和A、B组比较,差异有统计学意义(P<0.05)；术后3 h A、C 2组差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别术前IL⁃6术毕IL⁃6术后3hIL⁃6术后24hIL⁃6A组95±9115±9∗172±12∗137±14∗B组97±7115±8∗161±13 138±15∗C组95±8107±6 156±8 118±8

注：与C组比较，*P<0.05

2.3 术后不良反应情况比较 A组术后轻度不良反应出现2例，均为术后恶心、阵发性干呕。B组术后轻度不良反应出现2例，术后恶心1例，皮肤瘙痒未见皮疹1例，中度不良反应1例，表现为频发呕吐，经静脉给予格拉司琼3 mg后症状缓解。C组术后出现轻度不良反应2例，均为术后恶心。3组不良反应情况差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

在创伤应激反应中，机体免疫系统和神经内分泌系统之间有密切联系，三者相互作用构成复杂的神经-内分泌-免疫网络，共同维持机体内环境的相对稳定。机体在受到手术创伤和炎性疼痛等伤害性刺激后这一平衡可被打破，早期即可通过刺激单核巨噬细胞系统，内皮细胞和中性粒细胞激活并释放白细胞介素1(IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)等多种细胞因子，它们在调控机体免疫和炎性反应中扮演重要的角色。体外实验还发现IL-1和IL-6可刺激游离垂体细胞分泌ACTH，推测细胞因子在机体应激反应时可能扩增垂体ACTH释放，从而引起皮质醇分泌。IL-6主要由单核细胞在IL-1和TNF等诱导下产生，也可由激活的巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等产生。IL-6有强烈致炎活性，可直接作用于血管内皮细胞，使其通透性增加，导致大量炎性渗出。是导致术后免疫损伤的主要细胞因子[2]，在大多数外科手术的循环中IL-6明显升高，是损伤严重程度的反映，且在所有的细胞因子中，IL-6与转归预后的关系最为密切，其峰值的高度及持续时间与手术的时间的长短、手术大小和创伤的严重程度相关，并与术后死亡率相关联[3]。研究表明IL-6作为促炎性细胞因子不但在应激反应、炎症的发生和维持中起重要作用，还参与感觉神经元的调控，通过直接刺激或增加前列腺素产物间接作用于痛觉感受器。对IL-6基因敲除大鼠炎性刺激反应实验发现其对机械和温度痛觉过敏减轻[4]。因此有学者认为IL-6的高低可反映疼痛程度。基于以上几点我们选取IL-6作为疼痛和应激反应的观测指标之一。Yamada等[5]研究表明IL-6的浓度一般在术后24 h达高峰，以后逐渐下降，至术后72 h仍高于术前水平。Buttler等[6]报道在择期普通手术中，切皮后2～4 h上升，术后4～6 h达峰值，持续时间约48～72 h后逐渐下降。本研究结果表明，术后各组血清IL-6浓度均明显升高，术后24 h已经逐渐下降，但仍明显高于术前正常水平。术毕、术后24 h时腰硬联合复合手术前后局部浸润麻醉组(CSEA+局部浸润)IL-6浓度升高程度明显低于腰硬联合组(CSEA)和静脉全麻组，CSEA组和静脉全麻组无明显差异；术后3 h血清IL-6浓度为4个时间点中的最高峰，CSEA+局部浸润组和静脉全麻组无明显差异，但2组与CSEA组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。CSEA+局部浸润组IL-6术毕和术后升高幅度小于其他2组，表明局部浸润超前镇痛能降低全膝关节置换术后炎性反应，减轻术后疼痛，能更好抑制疼痛应激反应。而静脉全麻组术后3 h血清IL-6比CSEA组升高的幅度小，表明前者可以短期内有效减低术后的疼痛应激反应程度。总之，与单纯腰硬联合麻醉镇痛组比较，静脉全麻及腰硬复合局部浸润麻醉更能起到明显减轻术后疼痛和应激反应的效果，体现出超前阻断及超前镇痛的优势。术后各组间不良反应率差异无统计学意义(P>0.05)。表明额外追加药物进行超前镇痛并未导致术后不良反应发生几率的增加。可有各种镇痛方法的多种组合模式用于围手术期超前镇痛，但怎样有效地整合适用于全膝关节置换术的不同镇痛方法，能否制定出适合不同个体的最佳镇痛方案，尚需多中心、大样本、前瞻性的临床试验进一步研究和探索。

1 Engquist A,Brandt MR,Fernandes A,et al.The blocking effect of epidural analgesia on the adrenocortical and hyperglycemic responses to surgery.Acta Anaesthesiol Scand,1977,21:330-335.

2 Helmy SA,Wahby MA,EI-Nawaway M.The effect of anaesthesia and surgery on plasma cytokine production.Anaesthesia,1999,54: 733-738.

3 Moore CM,Desborough JP,Powell H,et al.Effects of extradural anaesthesia on IL-6 and acute phase response to surgery.Br J Anaesth,1994,72: 272-279.

4 Kidd B,Urban L.Mechanisms of inflammatory pain.Br J Anaesth，2001,87:3-11.

5 Yamada T,Hisanaga M,Nakajima Y,et al.Serum interleukin-6,interleukin-8,hepatocyte growth factor,and nitric oxide changes during thoracic surgery.World J Surg,1998,22: 783-790.

6 Buttler J,Rocker GM,Westaby S.Inflammatory response to cardiopulmonary by pass.Ann Thorac Surg,1993,55: 552-559.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.23.010

项目来源：河北省医学科学研究重点课题(编号：08195)

052360 河北省辛集市中医院(邓路娟)；河北省辛集市第一医院(闫铭、王新艳、耿惠、温向辉、陈文骞)；河北省辛集市妇幼院(耿慧英)；天津医院(于建华)

R 614

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1002-7386(2014)23-3555-03

2014-04-20)