王继年，潘荣华，杨芳

(安徽医科大学，安徽 合肥 230032)

随着现代生物技术的迅速发展及其在临床和科研中的广泛应用，如今越来越多的医疗机构认识到开展药物临床试验的重要性。而当代生物医学技术(尤其与商业、市场结合时)具有侵犯人的利益和权利的倾向。伦理审查是保护人类受试者的两大支柱之一 (另一支柱是知情同意)。且20世纪，纳粹的人体试验暴行、美国的Tuskegee梅毒研究事件、Willowbrook肝炎病毒事件等不断提醒科学界对涉及人体的试验进行反思，依靠研究人员的自律来保护受试者不受伤害是不可靠的。而要求把受试者的利益放在首要位置，并加强对研究者、研究机构的监督，旨在保证药物临床试验符合科学和伦理道德要求，保护受试者的权益、安全和健康的伦理委员会应运而生。

近年来，我国药物临床试验伦理委员会规范化建设虽然取得重要进展，但也暴露了诸如尚无统一的标准化操作规范、法律规范不健全、缺乏有效的奖惩体制等问题。导致各药物临床试验机构伦理委员会 (以下简称机构伦理委员会)评审水平和质量参差不齐。如果机构伦理委员会不能发挥其应有的作用，导致参加药物临床试验受试者的权益得不到保障，那么必然影响整个药物临床试验的发展。如何规范机构伦理委员会的管理成为了许多伦理学者和医院管理学者共同关注的问题。

一、药物临床试验机构伦理委员会的沿革

医院伦理委员会诞生于20世纪60年代哈佛大学医学院教授亨利·彼彻尔所揭露的反伦理人体试验，生命伦理学的兴起以及对于生命伦理问题的关注和讨论，促进这一新型组织的进一步发展和完善。较之西方发达国家，我国医院伦理委员会起步较晚，其建设和运行仍处于探索阶段。我国目前的医院伦理委员会根据审核内容不同，主要包括药物临床试验机构伦理委员会、医疗器械伦理委员会、科研课题伦理委员会、新技术新项目伦理委员会、人类辅助生殖技术伦理委员会、人体器官移植技术伦理委员会等，也有许多医院将几个审查功能不同的伦理委员会合并在一起。

《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice，GCP)第六十八条规定:“机构伦理委员会是由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响”。我国药物临床试验组织机构的建立始于1995年，此类机构早期称为“卫生部临床药理基地”。1998年，国家药品监督管理局 (简称国家药监局)成立，原卫生部认定的临床药理基地由国家药监局重新核定确认，并更名为“国家药品临床研究基地”。2004年2月19日，国家食品药品监督管理局和卫生部联合颁布《关于印发〈药物临床试验机构资格认定办法 (试行)〉的通知》(国食药监安［2004］44号)，同时颁发了《药物临床试验机构资格认定办法 (试行)》及《药物临床试验机构资格认定标准》。我国由此开始了按章实施药物临床试验机构资格的审核认定工作。上述国家药品临床研究基地，经过复查后，亦改称为国家药物临床试验机构。早在1995年卫生部发布《卫生部临床药理基地管理指导原则》 (卫药发 ［1995］第14号)就已经对伦理委员会的工作提出了专门的要求:每个临床药理基地或所在单位均应建立一个独立的由5～7人组成的医学伦理委员会，负责审查临床试验方案 (Protocol)是否符合医德要求。《药物临床试验机构资格认定标准》在I期临床试验研究工作情况和药物临床试验工作情况的资格认定标准中都提出:“药物临床试验方案获得伦理委员会批准 (修改后IEC批准)”、“知情同意书的修改获得伦理委员会批准”。国家食品药品监督管理局于2009年公布了《药物临床试验机构资格认定复核检查标准》。《药物临床试验机构资格认定复核检查标准》将伦理委员会的考核单独列为一部分，从人员组成、独立性、审查能力、规章制度、跟踪审查、及时审查、会议记录、文档管理、人员培训等十个方面进行综合评分。伴随着药物临床试验机构资格认定复核检查，机构伦理委员会正在逐步走向规范化。

二、药物临床试验机构伦理委员会规范化管理存在的问题

1.指导性文件缺乏一致性。目前我国机构伦理委员会所遵循的指导性文件主要有:2003年，国家食品药品监督管理局发布的GCP;2007年，卫生部印发的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法 (试行)》 (以下简称《审查办法》);2010年，国家食品药品监督管理局印发的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(以下简称《指导原则》)等。然而指导性文件却存在多处不一致。

《审查办法》第七条规定:机构伦理委员会委员从生物医学领域和管理学、伦理学、法学、社会学等社会科学领域的专家中推举产生，少数民族地区应考虑少数民族委员。《指导原则》第五条规定:伦理委员会应由多学科背景的人员组成，包括从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家。GCP第十三章附则规定:伦理委员会，由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织。

《审查办法》第二十一条规定:伦理委员会的审查可以做出批准、不批准或者必要修改后再审的决定。《指导原则》第三十五条规定:伦理委员会的审查意见有:同意;作必要修正后同意;作必要修正后重审;不同意;终止或暂停已经批准的临床试验。GCP第十三条规定:伦理委员会的意见可以是:同意;作必要修正后同意;不同意;终止或暂停已经批准的试验。

《审查办法》第二十一条规定:伦理委员会做出的决定应当得到伦理委员会三分之二委员同意。《指导原则》第三十二条规定:伦理审查以超过到会委员半数意见作为伦理委员会审查决定。

机构伦理委员会的委员是否一定要包括管理学、伦理学、社会学方面专家，审查究竟该以超过二分之一还是以达到三分之二作为决定，投票单应是三项意见、四项意见，还是五项意见等问题都阻碍着机构伦理委员会的规范化步伐。

根据人用药物注册技术要求国际协调会临床试验管理规范规定:“独立的伦理委员会应是一个由医学专业人员和非医学专业人员组成的独立机构”，并未规定其组成人员的学科背景，只强调独立性。GCP的规定更符合国际要求。

伦理审查意见应根据具体审查类型来确定。初始审查的“终止或暂停已经批准的试验”、定期跟踪审查的“不同意”、结题审查的“作必要修正后同意;作必要修正后重审”均无意义。

即便按照三项审查意见来计算，如果意见分散，某项意见要达到三分之二票数在具体操作中也不易，甚至会出现三种意见均为达到三分之二的情况。所以根据实际情况，由超过二分之一意见作为决定为宜。

2.多中心临床试验参加单位的伦理审查形式的困惑。GCP对多中心试验规定:多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。试验方案由各中心的主要研究者与申办者共同讨论认定，伦理委员会批准后执行。这就意味着各参加单位的伦理委员会，只需接受共同讨论决定的试验方案，而无需再次进行审查，通行的办法是备案。然而《指导原则》规定:组长单位伦理委员会负责审查试验方案的科学性和伦理合理性。各参加单位伦理委员会在接受组长单位的审查前提下，负责审查该项试验在本机构的可行性。这就意味着参加单位就算接受组长单位的审查，也需要再审，只是审查的内容不同。

根据全国人民代表大会 (主席令第31号)批准的《中华人民共和国立法法》规定，国家药监局根据法律和国务院的行政法规、决定、命令，在本部门的权限范围内，以局令发布的GCP属于“规章”。指导原则是指上级机关对下级机关发送的从某些工作中舍弃了个别的、非决定性的、零碎的情况而概括出的基本要求和准则，从根本上确定了人们工作活动的范围及行为方式的文书。从法律体系的位阶上看，GCP高于《指导原则》，但《指导原则》又是以GCP为根据的，且发布时间在后。这就让各参加单位伦理委员会对多中心临床试验是否需要审查无所适从。

3.具体指南的缺失。目前的机构伦理委员会除了参阅药品管理的相关法律、规范、原则、办法及国际伦理准则等宏观指导外，在涉及具体的操作时，往往缺乏明确、详细、统一的指导性标准操作规程。譬如，在投票表决时，法律专家或外单位人员的投票意见，通过什么方式能不被医学专家意见所掩盖;两种伦理审查意见的投票结果相同时，如何作出合理、公正的审查决定;通过何种量化标准来决定审查频率等具体细节，都困惑着机构伦理委员会。在无统一规范的情况下，目前各机构伦理委员会往往是根据自己的经验来做决定。这种主观性决断不可避免的存在批准文件格式五花八门、内容莫衷一是，甚至同一试验方案在不同的机构伦理委员会审查结果不同的乱象，必然会影响评审的公正、质量和权威。这些都严重制约了机构伦理委员会的发展和规范化进程。

4.监督和奖惩机制的缺乏。明确、有效的监督机制能有效促进机构伦理委员会的规范化发展，而目前我国机构伦理委员会监督主体不明确。我国GCP规定，伦理委员会需向国家药监局备案，国家药监局药品安全监管司和各省级药品监督管理部门负责对药物临床试验的执行情况进行检查。但是由于我国伦理委员会都设置于医疗机构中，而对于医疗机构的资格认定和日常监督主要是由卫生监管部门负责。国家药监局只是在对机构的认定和复核中“顺便”检查伦理，我国还没有专门针对伦理委员会的监督检查。伦理委员会监督主体的模糊必然导致管理上的“缺位”和组织建设上的混乱。伦理审查行为没有法律责任界定，更没有相应的处罚规定，其后果是无法有效约束伦理委员会的行为，对伦理委员会违规行为的界定和处罚无法可依。

除此之外，机构伦理委员会还存在设置不科学，多数挂靠在医院相关部门，导致审查的独立性受到制约;委员无准入考核机制，无法保证审核质量;缺少权威的评价体系，评审水平参差不齐;国内无中心伦理，多中心临床试验审查方式不统一等问题。

三、对策及建议

1.政府牵头制定标准化操作规程。俗话说:“没有规矩不成方圆”。制定机构伦理委员会审查全过程的标准和详细的书面规程 (即标准操作规程)是保障伦理审查质量的重要措施。只有将细节和关键控制点进行细化和量化，严格控制各种影响实际操作的主、客观因素，才能尽可能降低误差或偏差，确保正确的操作。政府应该整合资源，借鉴国外经验，统一制订符合国情、可操作性强的标准化操作规程。以从根本上解决目前各机构伦理委员会“各自为政”的局面。从人员构成、委员职责，研究方案的接收送审、各类方案的审查分类及操作流程，初审、复审及持续审查的范围、流程和细则，不良反应事件的审查、处理，会议制度及各类文档的管理等多个方面详细列出操作细则，并定期根据工作中的实际情况和经验做出修订。

2.合理制定委员资质认定和考核标准。我国医院伦理委员会经过二十余年的发展，有了长足的进步。上海、南京、北京等发达地区的伦理委员会无论从理念层面，还是技术操作层面，都走在了全国的前列，但是和欧美等发达国家相比仍有一定差距。作为最早提出伦理概念的国家，美国已经有较为成熟的伦理委员会管理体系。随着政府和医院对临床研究伦理审查的重视，我国建立伦理委员会认证及监管体系的时机也到来了。我国应以当前兴起的国际伦理发展医院伦理委员会审查能力的战略行动认证为契机，探索建立适合我国国情的伦理委员会认证体系。通过对委员的评审资格进行认定，建立准入和考核制度。规定只有取得资格证书的人员才具有评审权。参照职称评审的模式，把评审委员职业化，并对各委员审查的权限和范围进行分级、分类和限制。例如，通过国际考核的委员，可以作为中心伦理委员，评审多中心项目;通过国家考核的委员，可以评审全国范围内的伦理项目;通过省级考核的委员则只能在本省医疗机构内评审项目等。这样既可以解决我国多中心伦理的评审困境，又可以避免挂靠在医疗机构中存在的利益冲突问题，使伦理委员会的审查具备更强的独立性。

3.充分利用信息化手段加强管理。随着全球信息技术的高速发展，信息化也被越来越普遍的运用到各项事务的管理中。从国家层面顶层设计，要求各伦理委员会按照要求上报相关信息，既能实时监督，又可有效管理。各机构伦理委员会在成立时，就要求其上报各项规章、制度、操作规程、人员组成等情况。只有通过相关部门审核并备案的伦理委员会才具有审查和批准项目的权力。对获批的伦理委员会，利用信息化手段对其审查的每个项目从纳入第一个受试者到最后结题，都实时监控，并从上报的不良事件、违背方案、研究进展等信息中考核、评价其审查能力。对未按有关程序和规范性要求操作的伦理委员会，随时暂停或终止其审查资格。利用信息化手段，规范机构伦理委员会整个审查过程。

4.立法明确监管主体。美国早在1981年就通过颁布联邦法律来规范伦理审查委员会的工作，后经1999年和2001年两度修改。该法律明确规定了伦理委员会的组织与成员要求、功能和审查程序，文件的保存以及对违反法律规定的伦理委员会采取的行政措施等，成为美国伦理审查委员会监管工作的重要法律依据，也奠定了监管机制的法律基础。我国应借鉴其经验，明确以国家药监局为主体，以国家卫生计生委为辅助的监管体制，从不同侧重点全面监管。还应加速从立法层面对伦理委员会的组建、运行、审批、监督等全过程进行详细规范，并对审查质量不高的机构伦理委员会给予实时指导、培训;对不规范者给予警告、通报、取消审查资格等处理;对造成严重后果者，按照相关规定给予相应处罚，并依法追究医疗机构直接责任人的刑事责任。

总之，只有规范化管理我国药物临床试验机构伦理委员会，才能更好地保护受试者合法权益，促进医药事业健康持续发展。

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