赖小刚 王宪东 刘大治 周恩涛

作者单位：110812 辽宁沈阳 中国人民解放军第202医院胸外科

临床经验

DP化疗方案联合博来霉素胸腔内注射治疗晚期非小细胞肺癌并发恶性胸腔积液的疗效观察

赖小刚 王宪东 刘大治 周恩涛

作者单位：110812 辽宁沈阳 中国人民解放军第202医院胸外科

目的 探讨DP化疗方案（多西紫杉醇＋顺铂）联合博来霉素胸腔内注射治疗非小细胞肺癌（non-small cell carcinoma，NSCLC）并发恶性胸腔积液的疗效及安全性。方法 58例晚期NSCLC并发恶性胸腔积液患者，将胸腔积液引流干净后胸腔内注射博来霉素，第2天采用DP方案进行全身化疗，每例至少化疗2个周期后观察其疗效及毒副反应。结果 58例患者中获CR 9例，PR 39例，SD 7例，PD 3例，胸腔积液控制的有效率为82.8%。主要毒副反应为发热、胸痛、骨髓抑制、胃肠道反应等，以Ⅰ级、Ⅱ级为主。结论 DP化疗方案联合博来霉素胸腔内注射治疗晚期NSCLC并发恶性胸腔积液的疗效较好，毒副反应可耐受，值得临床推广应用。

肺肿瘤；非小细胞肺癌；恶性胸腔积液；博来霉素；DP化疗方案

恶性胸腔积液是肺癌并发胸膜腔转移的晚期表现，可影响患者的呼吸功能，加速病情的恶化，同时严重影响患者的生活质量。胸腔穿刺抽液可暂时改善患者临床症状，但反复抽取胸腔积液可导致体内大量蛋白质流失，致使患者营养状况逐渐恶化。因此，有效地控制肺癌患者的恶性胸腔积液对缓解患者临床症状、延长生存期及提高生活质量有重要意义。我院2009年6月至2012年6月，应用DP化疗方案（多西紫杉醇+顺铂）联合博来霉素胸腔内注射治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell carcinoma，NSCLC）并发恶性胸腔积液，取得较好的疗效，毒副反应可耐受。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组58例均为晚期NSCLC并发单侧胸腔积液者，其中男性36例，女性22例，年龄35～78岁，平均年龄56岁。所有患者均经手术、纤维支气管镜检查或经皮肺穿刺活检确诊。右肺癌24例，其中中心型10例，周围型14例；左肺癌34例，其中中心型13例，周围型21例。鳞癌20例，腺癌37例，腺鳞癌1例。治疗前行血常规、肝肾功能、心电图检查均正常，WBC＞4.0×109/L，PLT＞100×109/L，预计生存期＞3个月，KPS评分均为60分以上。所有患者均为初治病例并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

全组患者均接受以下治疗：①经超声检查定位后行胸腔穿刺术，置入中心静脉导管，其末端连接引流袋持续引流。一般2～5 d胸腔积液引流干净后撤去引流袋，尽量抽净积液。经导管注入博来霉素（日本化药珠式会社高崎工厂生产，批准文号H20090885）60 mg＋0.9%氯化钠溶液50 ml，同时注入2%利多卡因注射液5 ml以减少胸痛，2 h内嘱患者每15 min改变体位1次，以使药物均匀地分布于胸膜腔。密封导管并观察48 h后拔管。②于胸腔灌注的第2天进行全身化疗。DP化疗方案：多西紫杉醇75 mg/m2溶于生理盐水250 ml中，静脉滴注1 h，d1；顺铂总量为75mg/m2，分3 d静滴。每21 d为1个周期，每例至少化疗2个周期。每次化疗前予抗过敏、止吐、止痛等对症处理。③积极防治骨髓抑制等化疗毒副反应。化疗后当白细胞降至2.0×109/L以下或中性粒细胞降至1.0×109/L以下时，应及时应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗。

1.3 疗效评价

疗效评价参照WHO标准分为完全缓解（CR）：胸腔积液完全消失，持续4周以上；部分缓解（PR）：胸腔积液减少大于50%，持续4周以上；疾病稳定（SD）：胸腔积液增多不足25%，减少不足50%；疾病进展（PD）：胸腔积液增多超过25%。以（CR+PR）计算有效率（RR）。治疗毒副反应的评价依据WHO制定的抗癌药物急性与亚急性反应的分级标准分为0～Ⅳ级。治疗期间每周复查血常规及肝肾功能，记录患者一般状况及临床症状。

2 结果

2.1 临床疗效

58例均可评价疗效，其中获CR 9例，PR 39例，SD 7例，PD 3例，有效率为82.8%。患者胸闷、气短等症状以及生活质量均得到不同程度的改善。

2.2 毒副反应

本组毒副反应为发热、胸痛、骨髓抑制、胃肠道反应、脱发等，其中以恶心呕吐、脱发、白细胞减少为多见，无严重肝肾功能损害，无心脏毒性及变态反应等严重不良反应发生。见表1。

表158 例患者毒副反应观察的结果［n（%）］

3 讨论

恶性胸腔积液是临床较为常见的医学难题之一。在60岁以上的老年胸腔积液患者中恶性胸腔积液占首位（62.2%～79.4%），其中肺癌是最常见的病因，占30%～49%［1］。恶性胸腔积液的特点是生长迅速、难以控制，多为血性积液，常引起呼吸困难、胸痛，严重影响患者的生活质量。肺癌一旦继发恶性胸腔积液即表明病情已进入晚期，有效控制胸腔积液的生成能在一定程度上改善患者的生活质量，延长生存时间，并为进一步治疗原发肿瘤创造条件。目前临床上主要通过抑制肿瘤生长和彻底封闭胸膜腔两条途径控制胸腔积液的生长［2］。

多西紫杉醇为紫杉醇类抗肿瘤药物，可与游离的微管蛋白结合，使微管稳定化，将细胞阻断于M期，进而抑制肿瘤细胞的生长。多项研究证实，多西紫杉醇作为第三代化疗药物联合顺铂（DP方案）是目前治疗晚期NSCLC有效的一线化疗方案之一［3］。对于肺癌引起的恶性胸腔积液，在全身化疗的基础上联合胸膜腔灌注局部治疗，可有效地控制恶性胸腔积液的生长。胸腔内灌注的药物品种繁多，包括细胞毒性药物如顺铂、丝裂霉素、博来霉素等；生物制剂如高聚生、胞必佳、沙培林等［1，4］；中药制剂如榄香烯；分子靶向治疗药物如恩度、吉非替尼等［5］。其中，博莱霉素是一种杀瘤和抑瘤的细胞毒性药物，它有轻度的胸膜腔硬化作用，使壁层胸膜与脏层胸膜粘连，从而抑制胸腔积液的生长［6］。博莱霉素具有以下优点：无骨髓抑制及免疫抑制作用；缓解期长，局部刺激轻；胸膜腔内给药对肺组织毒性小；耐受性较好，不影响同时化疗。

采用全身化疗可直接杀灭胸膜上的转移瘤及原发病灶肿瘤细胞，有助于控制胸腔积液的形成，但由于胸膜的屏障作用，单纯全身化疗的效果不理想。胸腔内注入博莱霉素，其局部浓度较血浆浓度高10倍，且可较长时间地停留在胸膜转移肿瘤，同时使脏壁层胸膜粘连，使胸膜腔消失而控制胸腔积液的发生。叶艳平等［6］研究结果显示，博来霉素胸腔内注射治疗肺癌恶性胸腔积液的有效率为85.7%。江联萍等［7］报道博莱霉素胸腔内注射控制恶性胸腔积液的有效率为76.0%。本组资料采用DP方案化疗的同时，用博来霉素胸腔内注入治疗晚期NSCLC并发恶性胸腔积液，胸水控制的有效率为82.8%，患者全身症状有所改善，与上述研究结果基本一致。本组部分病例胸腔积液控制不理想甚至病情进展可能与肿瘤病期较晚、静脉化疗期间应用激素、胸腔内注射博来霉素的剂量、及频次以及肿瘤组织对DP方案敏感性差等有关。

DP方案化疗的主要毒副反应为骨髓抑制，表现为白细胞减少，血红蛋白下降，血小板减少亦较常见，一般发生在用药1周左右，2～3周可恢复。本组白细胞减少的发生率为91.4%，其中Ⅰ级、Ⅱ级共48例（82.8%）。此外，胃肠道反应亦常见，恶心呕吐的发生率为87.9%，经对症处理，一般3～5 d均基本缓解。这与李秀华等［8］的报道一致。本组所有病例未见危及生命的严重毒副反应发生。

总之，DP方案化疗联合博来霉素胸腔内灌注治疗晚期NSCLC并发恶性胸腔积液，兼有抑制肿瘤生长和封闭胸膜腔的双重作用，实现标本兼治，能更好地控制胸腔积液的生成，有较好的近期疗效，毒副反应可耐受，值得临床推广应用。

［1］ 张国良.实用胸部外科学［M］.北京:中国医药科技出版社，2007: 228-239.

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［7］ 江联萍，戴月娣，陶 莉，等.榄香烯、博莱霉素以及两药联合治疗恶性胸腔积液临床观察［J］.中国癌症杂志，2009，19（3）：218-220.

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［2013-10-31收稿］［2013-12-17修回］［编辑 阮萃才］

R734.2

A

1674-5671（2014）01-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.01.14

赖小刚。E-mail：laixg51@163.com