张园园，白岚

综述

肝硬化患者使用维生素K K1 1预防出血的临床证据

张园园，白岚

南方医科大学南方医院消化科//广东省胃肠疾病重点实验室，惠侨科，广东广州510515

目的探讨预防性使用维生素K1对肝硬化患者出血风险的影响，评估维生素K1注射液的安全性。方法检索PubMed、EMbase数据库、Cochrane图书馆、CNKI、维普、万方及CBM数据库中关于肝硬化患者使用维生素K1预防出血的随机对照试验，按照纳入标准筛选文献，运用Cochrane协作网提供的RevMan5.0软件进行统计分析；检索国内外关于维生素K1不良反应的报道，总结不良反应的特点。结果未检索出肝硬化患者使用维生素K1预防出血的随机对照试验；国内外关于维生素K1注射液不良反应的个案报道共569例，其中原发疾病为肝硬化的占11.9％。结论肝硬化患者使用维生素K1预防出血的必要性有待大规模、多中心的随机对照实验进一步证实。目前专家共识认为阻塞性黄疸、肠功能障碍及服用华法林或长期应用影响维生素K吸收及代谢的抗菌药物患者连续补充3 d维生素K1，可恢复体内的维生素K储备，对于维生素K1治疗无效的肝病患者，不能继续使用维生素K1，应根据凝血功能检测结果，酌情输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等。

维生素K1；肝硬化出血；不良反应

肝硬化时由于肝功能受损，蛋白合成能力降低，凝血因子合成减少，常引起凝血功能障碍［1］。维生素K1是肝脏合成凝血因子II、VII、IX、X所必须的物质，临床上大量常规使用维生素K1，以期通过补充凝血因子的合成原料提高患者的凝血功能［2］，但同时出现了比较严重的副作用，为探讨维生素K1使用的必要性、有效性、安全性，为今后临床实践提供合理依据，现将循证过程报告如下。

1 临床问题

（1）肝硬化患者预防性使用维生素K1注射液的临床疗效；（2）维生素K1注射液的安全性。

2 证据检索

通过计算机检索PubMed、EMbase数据库、Cochrane图书馆、CNKI、维普、万方及CBM数据库中关于肝硬化患者使用维生素K1预防出血的随机对照试验，检索年限：从建库至2013年10月，英文检索词为：cirrhosis[MeSH]、vitaminK1orphylloquinon*、bleed*or h*emorrhage*，中文检索词为：肝硬化、维生素K1、出血。

材料的纳入及排除标准：（1）研究类型：肝硬化患者使用维生素K1预防出血的随机对照试验，公开杂志发表，无论是否采用盲法和分配隐藏，不限语种；（2）研究对象：未发生出血现象的肝硬化患者，年龄、性别、人种及国籍不限；肝硬化的诊断基于肝脏活组织检查或至少符合以下2项：血小板计数少于90 000/L，影像学检查（超声、CT）提示肝硬化，食管胃底静脉曲张，至少2项肝功能不全的表现；血清白蛋白＜30 g/L，凝血酶原时间（INR）≥1.3，血清胆红素＞35 μmol/L［3.4］；（3）干预措施：试验组采用维生素K1注射液，对照组采用安慰剂或空白对照，维生素K1的给药途径、剂量不限；（4）疗效判定指标：出血率、死亡率及血浆凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血活酶时间（APTT）、血浆凝血酶时间（TT）、血浆纤维蛋白原（Fg）及人凝血酶原前体蛋白（PIVKA-II）的变化；（5）排除标准：未进行随机或对照分组，未详细描述预防性使用维生素K1对肝硬化患者出血率、死亡率及PT、APTT、TT、Fg的变化，资料有残缺，未提供充足原始数据的文献。

资料的提取：由两名评价员独立提取纳入研究资料，交叉核对后，通过讨论或征求第三方意见处理不一致结果。资料提取内容包括：方法学质量、干预方案、疗效判定指标及结果。

统计学处理：采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0软件进行统计分析。计数资料采用相对危险度（RR），计量资料采用加权均数差（WMD），两者均以95％的可信区间（CI）表示。当纳入研究异质性检验结果P>0.05，采用固定效应模型做Meta分析；当纳入研究异质性检验结果P≤0.05，采用随机效应模型，并分析异质性原因。

通过计算机检索PubMed、EMbase数据库、Cochrane图书馆、CNKI、维普、万方及CBM数据库中关于维生素K1引起不良反应的所有文献。检索时间：从建库至2013年10月，英文检索词为：vitamin K1 or phylloquinon*、anaphylaxisorhypersensitivityor allergy or adverse drug reaction，中文检索词：维生素K1、不良反应或不良事件或过敏或超敏反应。

考虑不良反应的临床研究多数以个案报道及随访监测为主，此次在评价维生素K1的不良反应时没有限制纳入的质量标准，仅根据证据的强度，依次查找有无系统评价、Meta分析、临床指南、随机对照试验、非随机对照试验、缺乏对照的临床观察、综述等［5］。

3 证据检索结果

没有检索出肝硬化患者预防性使用维生素K1预防出血的随机对照试验。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索过程Fig.1 The process of literatures retrieval.

通过数据库检索出关于维生素K1注射液不良反应的回顾性研究12篇［6-17］，病例报道569例，均属于4~5级证据，论证强度较低。但在无更高级别的证据支持下，不失为目前最好的证据。维生素K1注射液不良反应的年龄分布、给药途径、时间分布及临床表现的统计见表1~2，图2~4。

表1 维生素K1发生不良反应的年龄分布Tab.1 Age distribution in adverse reactions of of vitamin K1

4 讨论

肝脏在维持凝血系统的平衡中发挥着重要的作用。肝硬化时由于凝血因子合成减少、活化的凝血因子清除率下降、血小板的数量减少及质量的降低、纤溶亢进以及加速的血管内凝血［18］，引起不同程度的凝血功能障碍，并且随着肝功能损害的程度的加重，凝血障碍越明显［19］。

维生素K1是常用的止血药，多用于维生素K缺乏或低凝血酶原血症导致的出血或出血倾向防治，临床上常规在肝脏穿刺活检前肌肉或静脉注射维生素K1 10 mg/d 3 d预防活检术后出血的发生。现有文献认为胆汁淤积性黄疸或长期使用抗生素的患者补充维生素K效果佳，因为维生素K缺乏是其出现凝血功能紊乱的主要原因，而肝硬化患者因肝细胞功能受损，导致凝血因子合成不足。这是细胞工作能力的问题，并非缺乏原料，这种情况下，即使再补充维生素K，细胞仍不能合成足够的凝血因子［20］。国内的维生素K1说明书上明确指出“严重肝脏疾患或肝功不良者禁用”。国外的说明书的警告栏上列明：对于肝脏疾病患者，如果最初使用维生素K1的效果不佳，反复使用大剂量是不必要的。目前肝硬化患者使用维生素K1存在着争议，有学者认为肝病患者PT时间延长就应常规补充维生素K1［21］，而国外文献则指出肝硬化患者使用维生素K治疗的作用甚微［22-24］。对此，2012年8月发布的肝胆外科患者凝血功能障碍干预的专家共识指出：阻塞性黄疸、肠功能障碍及服用华法林或长期应用影响维生素K吸收及代谢的抗菌药物患者给予肌肉或静脉注射维生素K1，一般在补充后6~12 h可使其凝血机制恢复正常，连续补充3 d即可恢复体内的维生素K储备，但对于维生素K1治疗无效的肝病患者，则不能继续应用维生素K1，应根据凝血功能检测结果，酌情输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、纤维蛋白原等［25］。

PT、APTT作为检测肝硬化患者凝血功能的常用指标，有报道指出其特异性和敏感性不高，在评估肝硬化患者出血风险方面意义不大［26］，因为只有在凝血因子下降30％~40％，PT才会延长，并且在非维生素K依赖的凝血因子缺乏时，PT也有可能延长［22］。PIVKA-II是目前国外学者推荐的检测指标，它能更敏感的检测出患者体内维生素K的水平，帮助临床医生及早发现并纠正维生素K缺乏。

维生素K1注射液的安全性也是不容忽视的问题。此次共检索出维生素K1不良反应的病例报道569例，其中原发疾病为肝硬化的有68例，引起过敏性休克的47例，死亡2例。美国FDA药物不良反应监测机构统计了1968年8月~1997年9月维生素K1注射液的不良反应2236例，其中致死性过敏反应24例，死亡3例［27］。2011年12月26日国家食品药品监督局通报了维生素K1注射液引起的不良反应8146例，其中严重病例893 例,包括全身性损害（49.2％）、呼吸系统损害（26.5％）、心血管系统损害（12.92％）等［28］。现认为维生素K1的过敏反应与患者的性别、年龄、原发疾病、给药剂量等无明显相关性，但与患者的给药途径和过敏史明显相关［29］，此次检索的不良反应报道中，静脉给药占72.23％，有过敏史的占3.2％。

表2 维生素K1发生不良反应累及的系统/器官及临床表现Tab.2 The clinical manifestation in adverse reactions of vitamin K1

图2 维生素K1发生不良反应的给药途径分布图Fig.2 Administration routes in adverse reactions of of vitamin K1.

图3 维生素K1发生不良反应的时间分布Fig.3 Time distribution in adverse reactions of vitamin K1.

此次循证结果未检索出肝硬化患者使用维生素K1防止出血的随机对照试验，肝硬化患者使用维生素K1预防出血的必要性有待大规模、多中心的随机对照实验进一步证实。近年来维生素K1注射液的不良反应发生率较高，临床工作者需引起重视，应严格按照维生素K1的临床适应症及说明书上的规定剂量合理使用该药，同时关注病人的体质及过敏史，警惕维生素K1过敏反应。

［1］Tellez-Avila FI,Chavez-Tapia NC.Coagulation disorders in cirrhosis ［J］.Rev Invest Clin,2007,59(2):153-60.

［2］陈励,陈红廉,王宇,等.肝硬化患者注射维生素K1后不良反应10例分析［J］.临床和实验医学杂志,2012,11(18):1434-6.

［3］Marti-Carvajal AJ.Sola I.vitamin K for upper gastrointestinal bleeding in patients with acute or chronic liver diseases［J］.Cochrane Database Syst Rev,2012:D4792.

［4］Krzyzanowska P,Lisowska A,Skorupa W,et al.Vitamin K deficiency in patients with CF despite supplementation［J］.Med Wieku Rozwoj,2010,14(1):68-72.

［5］李孜,付平,周莉,等.肌肉注射维生素K1过敏的临床证据［J］.中国循证医学杂志,2005,5(8):641-3,647.

［6］孙京峰,祝培友.维生素K1注射液的安全性探讨［C］.//山东省药学会第一届学术年会论文集:上,2005:157-8.

［7］赵雨晴,屈卫周,崔凤云.维生素K1注射液的不良反应/事件报告分析［J］.临床医学,2013,33(2):114-5.

［8］刘双群,谢艳阳.维生素K1不良反应的原因分析及护理对策［J］.当代护士:专科版,2011(2):104-5.

［9］黄琳,李泮海,田月洁.156例维生素K_1注射液致严重不良反应分析［J］.中国药房,2011(32):3047-50.

［10］裴振峨,杨乐,纪立伟,等.维生素K1注射液的安全性［J］.临床药物治疗杂志,2011,9(5):44-6.

［11］胡锦芳,阙爱玲.维生素K1在肝硬化失代偿期患者中的应用调查分析［C］//2010年临床药学学术年会暨第六届临床药师论坛论文集, 2010:1-4.

［12］胡锦芳,蒋丽华,汤莉萍.维生素K1在肝硬化失代偿期患者中的应用［J］.实用临床医学,2010,11(12):19-20.

［13］陈虹,段梅欣.维生素K_1用于肝病中不良反应的处理及分析［Z］, 2009:228-9.

［14］蒋人贵,冯伊利,罗会萍,等.41例维生素K1不良反应分析［J］.海峡药学,2008,20(3):152-3.

［15］王煜,白慧,刘娅.维生素K1用于肝病中的不良反应分析［J］.宁夏医学院学报,2008,30(4):515-6.

［16］杨粉娜,张丽春,张有琼.维生素k-1静脉滴注致过敏反应13例分析［J］.云南医药,2008(6):623.

［17］郑观芸,孙京峰,孟宪亮.维生素K1注射液致过敏样反应12例分析［J］.齐鲁药事,2007,26(8):507-8.

［18］Amitrano L,Guardascione MA,Brancaccio V,et al.Coagulation disorders in liver disease［J］.Semin Liver Dis,2002,22(1):83-96.

［19］Mammen EF.Coagulation abnormalities in liver-diseas［J］. Hematol Oncol Clin NorthAm,1992,6(6):1247-57.

［20］Sallah S,Bobzien W.Bleeding problems in patients with liver disease.Ways to manage the many hepatic effects on coagulation［J］. Postgrad Med,1999,106(4):187-90,193-5.

［21］周俊卿,李东.肝硬化合并维生素K缺乏致凝血酶原时间延长［J］.临床误诊误治,2005,18(11):853-4.

［22］Saja MF,Abdo A,Sanai FM,et al.The coagulopathy of liver disease:does vitamin k help［J］?Blood Coagul Fibrinolysis,2011, 54(1):529A-30A.

［23］Feldshon SD,EarnestDL,Corrigan JJ.Impaired coagulant factor synthesis is more impartannt than impaired carboxylation in the coagulopathy of liver disease［J］.Hepaology,1983(3):858.

［24］Blanchard RA,Furie BC,Jorgensen M,et al.Acquired vitamin-kdependent carboxylation deficiency in liver-disease［J］.N Engl J Med,1981,305(5):242-8.

［25］中华外科杂志编辑部.肝胆外科患者凝血功能的评价与凝血功能障碍的干预的专家共识［J］.中华外科杂志,2012,50(8):678-83.

［23］Shearer MJ.Vitamin K in parenteral nutrition［J］.Gastroenterology, 2009,137(5 Suppl):S105-18.

［27］Fiore LD,Scola MA,Cantillon CE,et al.Anaphylactoid reactions to vitamin K［J］.J Thromb Thrombolysis,2001,11(2):175-83.

［28］国家食品药品监督管理局.警惕维生素K1注射液的不良反应［EB/ OL]［2014-04-15］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/67960. html.

［29］杨国辉,雷招宝.维生素K1注射液致过敏性休克45例分析［J］.临床合理用药杂志,2009,2(18):47-8.

Clinical evidence of vitamin K1 in prevention of bleeding for cirrhotic patients

ZHANG Yuanyuan,BAI Lan
Department of Gastroenterology/Guangdong Provincial Key Laboratory of Gastroenterology,Huiqiao Department,Nanfang Hospital,Southern Medical University,Guangzhou 510515,China

ObjectiveTo assess the effectiveness and safety of vitamin K1 in prevention of bleeding for cirrhotic patients.MethodsComputerized searches were conducted to retrieve randomized controlled trials(RCTS)comparing vitamin K1 to placebo in prevention of bleeding for cirrhotic patients from PubMed、EMbase、Cochrane Library、CNKI、VIP、WANGFANG、CBM databases.Data collection by Inclusion criteria.RevMan5.0 was used for statistical analysis.Adverse drug reactions of vitamin K1 were summarized.ResultsWe could not find any randomized trials on vitamin K1 in prevention of bleeding for cirrhotic patients;569 cases of adverse reactions of vitamin K1 were analyzed,cirrhosis in which accounts for 11.9％.ConclusionThe necessary of vitamin K1 to prevent bleeding in cirrhotic patients remains large scale and multicenter RCTS to further confirmed.The experts reach a consensus that using vitamin K1 for 3 days on patients of obstructive jaundice, intestinal dysfunction,and those taking long-term warfarin therapy or using antibiotics that hinder the absorption and metabolism of vitamin K,can restore the the reserves of vitamin K.If patients with liver disease fail in the use of vitamin K1, the treatment cannot be continued.At this moment,infusion of fresh frozen plasma,cryoprecipitate,prothrombin complex or fibrinogen can be considered according to the coagulation tests.

vitamin K1;cirrhosis;bleeding;adverse drug reactions

2014-01-23

张园园，临床医学八年制本硕博连读专业学生，电话：020-61642251，E-mail:lindaiashin@163.com

白岚，博士生导师，主任医师，教授，E-mail:bailan99@hotail.com