张勇 王琛 王军 熊辉

.临床研究.

国产比伐卢定和普通肝素在急诊经皮冠状动脉介入治疗中的比较

张勇 王琛 王军 熊辉

目的 评价国产比伐卢定在急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中抗凝的有效性及安全性。方法 选择2012年7月至2013年3月收治的90例发病12 h以内、接受急诊PCI的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者为研究对象，采用随机数字表法分为比伐卢定组(40例)和肝素组(50例)，术中分别使用比伐卢定和普通肝素抗凝，观察并比较两组患者的冠状动脉病变特征、心肌梗死溶栓实验(TIMI)血流分级、术后1 h和4 h部分凝血活酶时间(APTT)、术前及术后24 h血小板计数，以及30 d主要不良心血管事件(MACE)等，评价安全性的指标主要为血小板是否减少和出血并发症。结果 两组患者病变支数、罪犯血管、TIMI血流分级差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组患者随访30 d，无再发心肌梗死、支架内血栓、心原性死亡发生。两组患者急诊PCI术前血小板计数、凝血酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原、APTT值比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，比伐卢定组停药后1 h的APTT值明显小于肝素组［(160.0±25.6)s比(165.0±27.6)s，t=2.412，P=0.02］，但停药后4 h的APTT值虽仍小于肝素组，但差异无统计学意义［(37.6±11.5)s比(40.3±12.6)s，t= 0.573，P=0.56］。两组均无严重出血发生，无血小板减少，比伐卢定组轻度出血事件少于肝素组，但差异无统计学意义［2例(5.0%)比4例(8.0%)，χ2=0.321，P=0.57］。结论 在急诊PCI术中，国产比伐卢定抗凝治疗具有良好的安全性和有效性。

心肌梗死； 血管成形术，经腔，经皮冠状动脉； 比伐卢定； 抗凝

与普通肝素比较，比伐卢定预防缺血性事件的疗效大致相当，但出血不良反应更少，而临床上高度重视抗凝的出血风险［1-2］。目前，国产比伐卢定应用于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的资料较少，本研究旨在观察其抗凝的近期疗效和安全性。

1 对象和方法

1.1 研究对象入选和排除标准

入选标准:(1)急性STEMI患者，符合行急诊PCI的适应证；(2)与患者沟通，同意使用比伐卢定。

排除标准:(1)术前已行溶栓，或已使用华法林、璜达肝葵钠、低分子肝素抗凝者；(2)已经发生急性心肌梗死机械并发症者；(3)既往有脑出血、脑血管畸形及颅内肿瘤病史，3个月内有缺血性脑卒中、活动性出血及重大手术病史者；(4)有严重肝、肾功能障碍者；(5)血小板计数低于80×109/L。

1.2 入选对象分组

入选2012年7月至2013年3月于我院就诊的急性STEMI并接受急诊PCI术的90例患者，采用随机数字表法分为比伐卢定组(40例)和肝素组(50例)。其中比伐卢定组男30例，女10例，年龄38～75(56.7±12.6)岁；肝素组男41例，女9例，年龄33～71(55.2±11.5)岁，所有患者均自愿入选，研究方案经本院伦理委员会批准。

1.3 抗凝抗栓方案

两组患者均于急诊PCI术前顿服阿司匹林500 mg和硫酸氯吡格雷600 mg。进入手术室后，比伐卢定(深圳信立泰药业股份有限公司)组术前先给予比伐卢定0.75 mg/kg负荷剂量静脉注射，再继续以1.75 mg.kg-1.h-1静脉泵入，直至手术结束停用；肝素(江苏万邦生化医药股份有限公司)组术前给予肝素100 U/kg静脉注射，所有手术均在1 h内完成，术中未追加肝素。两组术后均未再继续使用比伐卢定和普通肝素，12 h后给予璜达肝葵钠或低分子肝素抗凝。

1.4 监测指标

分别在患者用药前检测血小板计数、凝血酶时间、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原，用药后1 h、4 h复测APTT，用药后4 h、24 h复测血小板计数。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组基线资料和冠状动脉病变特征比较

两组患者在年龄、性别、体质量、吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常、血清肌酐、脑钠肽(BNP)、肌钙蛋白I(cTnI)峰值等方面差异无统计学意义(均为P＞0.05，表1)。两组患者在病变支数、罪犯血管、心肌梗死溶栓实验(TIMI)血流分级及介入路径等方面差异无统计学意义(均为P＞0.05，表2)。

表1 两组基线资料比较

表2 两组冠状动脉病变特征比较［例(%)］

2.2 血小板计数及凝血指标比较

两组术前血小板计数、凝血酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原、APTT值等比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，表3)，比伐卢定组停药后1 h的APTT值明显小于肝素组(P＜0.05)，但停药后4 h的APTT值虽仍小于肝素组，但差异无统计学意义(P＞0.05，表4)。

表3 两组用药前血小板计数和凝血指标比较(¯±s)

表3 两组用药前血小板计数和凝血指标比较(¯±s)

组别例数血小板计数(×109/L)APTT(s)凝血酶原时间(s)凝血酶时间(s)纤维蛋白原(g/L)比伐卢定组40 197.9±98.2 28.7±4.0 10.7±2.9 11.3±2.6 3.0±1.1肝素组 50 188.6±85.2 27.9±4.1 11.2±3.0 12.6±2.7 3.1±0.8 t值0.329 0.493 0.461 0.269 0.246 P值0.740 0.630 0.660 0.860 0.810

2.3 术后30 d主要不良心血管事件(MACE)及出血并发症比较

两组患者随访30 d，均无死亡、支架内血栓及再发心肌梗死发生，比伐卢定组术后30 d有1例出现心力衰竭，肝素组无MACE事件发生，差异无统计学意义(P＞0.05)。比伐卢定组有2例(5.0%)轻度出血，为1例尿道出血，1例消化道出血；肝素组有4例(8.0%)轻度出血，为1例痰中带血，1例消化道出血，2例牙龈出血，给予对症处理后均缓解，两组患者均无重度出血及血小板减少发生，差异无统计学意义(χ2=0.321，P=0.57)。

表4 两组用药后血小板计数和APTT值比较(¯±s)

表4 两组用药后血小板计数和APTT值比较(¯±s)

组别例数术后1 h APTT(s)术后4 h APTT(s)血小板计数(×109/L)术后24 h血小板计数(×109/L)比伐卢定组40 1600±25.6 37.6±11.5 185.2±87.5 190.3±85.6肝素组 50 1650±27.6 40.3±12.6 185.2±78.6 191.5±87.4 t值2.412 0.573 0.254 0.306 P值0.020 0.560 0.870 0.790

3 讨论

多年来，普通肝素因其给药方便、起效快、抗凝效果肯定等优点，一直是冠状动脉介入诊疗术中抗凝治疗的首选。但许多研究均表明，肝素用于防治血栓形成仍存在自身缺点，首先，肝素对与血凝块结合的凝血酶没有作用，而这种凝血酶能极大地促进血栓形成，并且肝素的作用可以被斑块破裂时激活的血小板释放的大量血小板Ⅳ因子抵消；其次，肝素主要通过与抗凝血酶结合间接抑制凝血酶，故在抗凝血酶缺乏患者其有效性可能降低；再次，肝素可与许多血浆蛋白呈非特异性结合，包括富含组胺的糖蛋白、血小板Ⅳ因子等，这导致肝素抗凝剂量的易变性，而且为确保适宜抗凝水平，需频繁监测抗凝指标；最后，使用普通肝素抗凝的患者5%～10%会出现肝素诱导的血小板减少症。

相反，比伐卢定可以克服普通肝素的上述缺点。比伐卢定为直接凝血酶抑制剂，不需要抗凝血酶Ⅲ作为辅助因子，可直接抑制Ⅱa因子活性，从而使其抗凝作用与量效关系更吻合。比伐卢定半衰期较短，对凝血酶的抑制具有可逆性，抗凝效果可以预测，不需要监测凝血指标。另外，比伐卢定不受激活血小板的影响，并可抑制血小板活化，而肝素可被已激活的血小板释放的血小板Ⅳ因子或其他物质中和，故比伐卢定可进一步降低缺血事件发生；而且对于肝素诱导血小板减少症患者，ATBAT等研究已证实在PCI术中应用比伐卢定替代普通肝素的有效性和安全性。国内外已有多项研究证实，比伐卢定可在择期或急诊PCI术中替代肝素，与肝素比较，有效性相当，而安全性更高，出血风险更低。

本研究以接受急诊PCI术的人群为研究对象，随机分为比伐卢定组和肝素组，两组基线资料差异均无统计学意义，对比国产比伐卢定和肝素在急诊PCI术中的抗凝效果和对临床终点事件的影响。结果显示，术后1 h，比伐卢定组患者较肝素组APTT值下降更明显，术后4 h，比伐卢定组APTT值基本恢复正常，而肝素组APTT值仍偏高，但两组差异亦无统计学意义。术后两组均未出现严重出血事件和血小板减少，比伐卢定组轻度出血事件发生率略低于肝素组，但两组间差异无统计学意义，分析其中原因，考虑可能主要与本研究样本量小有关，其次，可能与本研究入选病例危险分层偏低等有关；而肝素组未出现血小板减少事件，除考虑与样本量小有关外，可能与本研究肝素使用时间短，术后即改用璜达肝葵钠或低分子肝素抗凝有关，故需更大样本临床研究进一步证实。本研究还表明，术后30 d内新发心肌梗死、顽固性心肌缺血、心原性猝死等MACE与普通肝素组患者相近，这与国外研究结果基本一致［3-4］。

综上所述，国产比伐卢定具有半衰期短、抗凝效果确切、出血风险低、不引起血小板减少等优点，作为普通肝素替代药物，在急诊PCI术中应用安全、有效。

［1］Ma L，Yao YA，Li JM，et al.Effects of domestic bivalirudin on coagulation in patients underwent coronary interventional therapy［J］.Chin J Cardiovasc Med，2012，17:189-192.(in Chinese)马岚，姚义安，李继敏，等.国产注射用比伐卢定对冠状动脉介入治疗患者凝血功能的影响［J］.中国心血管杂志，2012，17:189-192.

［2］Wang Y，Fan SY.Highlight of antithrombotic therapy for acute coronary syndrome in 2012［J］.Chin J Cardiovasc Med，2013，18:139-141.(in Chinese)王勇，范书英.2012年急性冠状动脉综合征抗栓治疗热点聚焦［J］.中国心血管杂志，2013，18:139-141.

［3］Feit F，Manoukian SV，Ebrahimi R，et al.Safety and efficacy of bivalirudin monotherapy in patients with diabetes mellitus and acute coronary syndromes:a report from the ACUITY(Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy)trial［J］.J Am Coll Cardiol，2008，51:1645-1652.

［4］Kastrati A，Neumann FJ，Mehilli J，et al.Bivalirudin versus unfractionated heparin during percutaneous coronary intervention［J］.N Engl J Med，2008，359:688-696.

A comparative study of domestic bivalirudin and ordinary heparin during emergency percutaneous coronary intervention

Zhang Yong，Wang Chen，Wang Jun，Xiong Hui.
Emergency Department，Wuhan Asia Heart Hospital，Wuhan 430022，China

Myocardial infarction； Angioplasty，transluminal，percutaneous coronary；Bivalirudin； Anticoagulant

Zhang Yong，Email:zhangyong.zy@163.com

2013-07-15)

(本文编辑:谭潇)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.02.010

430022武汉亚洲心脏病医院急诊科

张勇，电子信箱:zhangyong.zy@163.com