任川 祖凌云 郑乐民 郭丽君 李卫虹 陈宝霞 付志伟 高炜

.临床研究.

氨氯地平/阿托伐他汀复方制剂对初发高血压伴边缘血脂异常患者血管内皮功能的影响

任川 祖凌云 郑乐民 郭丽君 李卫虹 陈宝霞 付志伟 高炜

目的 观察氨氯地平/阿托伐他汀复方制剂对初发高血压合并边缘高胆固醇血症患者的血管内皮和动脉壁功能与解剖，以及Framingham心血管发病风险的影响。方法 前瞻性入选2012年2～12月在北京大学第三医院心内科门诊就诊的57例初发1～2级高血压合并边缘高胆固醇血症的患者，予以氨氯地平/阿托伐他汀钙片5 mg/10 mg治疗，剔除治疗4周后血压仍≥140/90 mmHg的患者，最终40例患者入选。观察治疗对血压及常规生化指标、双侧颈动脉内膜中层厚度、肱踝脉搏波速度及踝臂指数和血管内皮功能标志物一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(eNOS)和内皮素1水平的影响。结果 患者年龄26～65岁，平均(48.5±9.5)岁，男性25例(62.5%)。1级高血压患者30例(75%)，2级10例(25%)。与基线相比，氨氯地平/阿托伐他汀5 mg/10 mg复方制剂治疗12周和24周时的收缩压［(127.54±10.02)mmHg和(124.21±9.50)mmHg比(141.74±11.64)mmHg，均为P＜0.01］，舒张压［(77.50±10.78)mmHg和(75.16±8.23)mmHg比(89.63±6.12)mmHg，P=0.02，0.00］，TC［(4.17±0.64)mmol/L和(4.37±0.66)mmol/L比(5.46±0.69)mmol/L，均为P＜0.01］，LDL-C［(2.46±0.57)mmol/L和(2.47±0.58)mmol/L比(3.46±0.66)mmol/L，均为P＜0.01］，TG［(1.57±0.77)mmol/L和(1.62±0.90)mmol/L比(2.04±1.50)mmol/L，P=0.07，0.01］，高敏C反应蛋白［(2.14±2.11)mg/L和(2.11±1.36)mg/L比(4.17±3.18)mg/L，P=0.03，0.00］均有明显下降。随治疗时间的延长(0周，4周，12周，24周)，血清NO［(19.00±1.57)nmol/m l，(20.78±1.35) nmol/m l，(22.67±1.37)nmol/ml，(25.23±1.42)nmol/ml］，eNOS［(17.70±1.67)U/m l，(19.04± 1.19)U/m l，(24.06±1.68)U/ml，(25.61±1.70)U/ml］水平逐渐升高，内皮素1［(94.73±3.74) pg/m l，(87.74±0.56)pg/ml，(76.89±8.15)pg/ml，(66.71±8.39)pg/ml］水平逐渐下降，各时间点间差异有统计学意义(均为P＜0.01)。治疗24周时颈动脉内膜中层厚度［右侧:(0.71±0.15)mm比(0.83±0.22)mm，P＜0.01；左侧:(0.76±0.18)mm比(0.84±0.23)mm，P=0.02］，肱踝脉搏波速度［右侧:(1 319±241)m/s比(1 572±295)m/s，P＜0.01；左侧:(1 316±208)m/s比(1 574±256)m/s，P＜0.01］较基线值也有显著下降，但双侧踝臂指数没有明显改变。此外，治疗24周后，再次评估Framingham 10年心血管病风险显著下降(5.8%±6.5%比10.0%±10.1%，P＜0.01)。结论 初发1～2级高血压患者接受联合降压调脂治疗，可能有助于改善血管内皮功能，延缓动脉粥样硬化进展。

高血压； 氨氯地平/阿托伐他汀； 内皮功能； 动脉粥样硬化

高血压、血脂异常等被认为是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)可控制的危险因素。氨氯地平/阿托伐他汀(amlodipine/atorvastatin，AML/ATO) 5 mg/10 mg是临床上常用的降压调脂复方制剂，研究证实能明显改善患者的依从性［1］。入选了19 342例高危心血管病风险的高血压患者的ASCOTBPLA［2］研究证实，降压基础上同时给予调脂治疗，可进一步降低心血管事件的发病风险［3］。然而，既往的研究多针对高危的高血压人群，而对于中低危高血压患者联合降压和降脂治疗是否也可同样获益尚不清楚。本研究入选初发高血压合并边缘血脂异常的患者，观察AML/ATO复方制剂治疗对血管内皮和动脉壁功能与解剖，以及Framingham心血管发病风险的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象

前瞻性入选2012年2～12月于我院就诊的初发1～2级高血压伴边缘高胆固醇血症的患者。根据JNC-7标准明确诊断高血压，至少2周未应用过降压药物。边缘高胆固醇血症符合中国血脂异常防治指南［4］标准:总胆固醇(total cholesterol，TC)为5.18～6.19 mmol/L或者低密度脂蛋白胆固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C)3.37～4.12 mmol/L。入选患者的其他心血管危险因素［4］［年龄男≥45岁，女≥55岁、吸烟、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)低、肥胖和早发缺血性心血管病家族史］少于3个。既往无糖尿病、冠心病、心力衰竭及肝肾功能异常等。共入选患者57例，剔除单药治疗4周血压仍≥140/90 mmHg的患者16例和1例自动退出的患者，最终40例患者参加本研究并完成随访。本研究经北京大学第三医院伦理委员会批准: IRB00006761-2011 096(2)，所有入选患者均已书面签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 研究药物 入选患者予以AML/ATO钙片5 mg/10 mg(商品名多达一，辉瑞制药有限公司生产，批号:1100405)每日1次单药治疗，疗程共24周。

1.2.2 观察指标 (1)一般资料:收集所有患者的性别、年龄、身高、体质量、早发冠心病家族史、吸烟史，水银血压计测量收缩压(SBP)及舒张压(DBP)，间隔10 min复测，两次取平均值。(2)实验室检查:所有患者于药物治疗0周、12周、24周清晨(空腹10～12 h后)采集肘正中静脉血4 ml，我院检验科应用自动化分析仪检测患者的血清肝功、尿酸(uric acid，UA)、肌酐(creatinine，Cr)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、高敏C反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、血脂，包括TC、三酰甘油(triglycerides，TG)、HDL-C及LDL-C。(3)内皮生化标志物:一氧化氮(nitric oxide，NO)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，eNOS)、内皮素1(endothlin-1，ET-1)测定，于药物治疗0、4、12、24周清晨(空腹10～12 h后)采集肘正中静脉血4 ml置于促凝剂+分离胶黄管，4℃1 500 r/min离心10 min，-20℃冰箱冻存，采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)测定ET-1(试剂盒R&D Systems)、NO(试剂盒R&D Systems)、eNOS(试剂盒R&D Systems)。(4)颈动脉内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)测定:在治疗0和24周由经验丰富的、并不知晓本研究的超声医师应用GE vivid E9彩色多普勒超声诊断仪检查。采用8.0 MHz线阵探头，纵向探查颈总动脉，利用超声软件系统通过400取样点计算IMT的平均值。(5)肱踝脉搏波速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)及踝臂指数(ankle-arm index，ABI)测定:于治疗0周和24周监测。患者静坐休息15 min后，由专人使用欧姆龙科林-全自动动脉硬化检测仪BP203RPE-Ⅲ检查。(6) Framingham心血管危险评分［5］:治疗0周和24周后进行。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 患者基线临床资料

40例患者年龄26～65岁，平均(48.5± 9.5)岁，男性25例(62.5%)，女性15例(37.5%)。符合1级高血压患者30例(75%)，2级10例(25%)；既往有吸烟史9例(22.5%)，早发冠心病家族史4例(10%)，肥胖(BMI≥28 kg/m2)患者13例(32.5%)，低HDL-C患者5例(12.5%)，其他心血管危险因素0个为4例(10%)；1个为21例(52.5%)；2个为15例(37.5%)。

2.2 治疗前后血压、生化指标的变化

治疗0、12和24周的血压、生化指标数据见表1。与基线相比，治疗12、24周时的SBP、DBP、TC、LDL-C、TG和hs-CRP均有明显下降，差异有统计学意义。HDL-C、UA、Cr、FPG均无明显改变。而12周与24周血压及生化指标差异均无统计学意义。

2.3 治疗前后NO、eNOS、ET-1的变化

随着治疗时间的延长，患者的NO、eNOS水平逐渐升高，ET-1水平逐渐下降，0周与4周，4周与12周，12周与24周比较，差异均有统计学意义，见表2。

2.4 治疗前后动脉硬化亚临床指标的变化

与治疗0周相比，治疗24周后IMT［右侧: (0.71±0.15)mm比(0.83±0.22)mm，P＜0.01；左侧:(0.76±0.18)mm比(0.84±0.23)mm，P=0.02］，baPWV［右侧:(1 319±241)m/s比(1 572± 295)m/s，P＜0.01；左侧:(1 316±208)m/s比(1 574±256)m/s，P＜0.01］均显著下降，但ABI没有明显改变［右侧:(1.15±0.08)比(1.13±0.07)，P=0.17；左侧:(1.11±0.07)比(1.11±0.05)，P= 0.58］。

表1 AML/ATO治疗前后血压及生化指标的变化(±s，40例)

表1 AML/ATO治疗前后血压及生化指标的变化(±s，40例)

注:Pa:0周与12周比较；Pb:0周与24周比较

观察指标0周12周24周PaPbSBP(mmHg)141.74±11.64 127.54±10.02 124.21±9.50＜0.01＜0.01 DBP(mmHg)89.63±6.12 77.50±10.78 75.16±8.23 0.02＜0.01 TC(mmol/L)5.30±1.20 4.17±0.64 4.37±0.66＜0.01＜0.01 TG(mmol/L)2.04±1.50 1.57±0.77 1.62±0.90 0.07 0.01 HDL-C(mmol/L)1.23±0.27 1.20±0.29 1.22±0.30 0.75 0.71 LDL-C(mmol/L)3.31±0.91 2.46±0.57 2.47±0.58＜0.01＜0.01 UA(μmol/L)359.22±83.46 321.07±60.85 332.91±62.51 0.16 0.31 Cr(μmol/L)82.04±12.23 79.14±13.25 80.68±11.66 0.62 0.49 FPG(mmol/L)5.64±0.97 5.46±0.45 5.77±1.04 0.18 0.17 hs-CRP(mg/L)4.17±3.18 2.14±2.11 2.11±1.36 0.03＜0.01

表2 AML/ATO治疗前后内皮功能指标的变化(±s，40例)

表2 AML/ATO治疗前后内皮功能指标的变化(±s，40例)

注:各指标0周与4周，4周与12周，12周与24周比较，均为P＜0.01

指标0周4周12周24周NO(nmol/ml)19.00±1.57 20.78±1.35 22.67±1.37 25.23±1.42 eNOS(U/ml)17.70±1.67 19.04±1.19 24.06±1.68 25.61±1.70 ET-1(pg/ml)94.73±3.74 87.74±0.56 76.89±8.15 66.71±8.39

2.5 Framingham心血管危险评分变化

经过24周的治疗，Framingham 10年心血管病风险显著下降(5.8%±6.5%比10.0%±10.1%，P＜0.01)，见图1。

图1 AML/ATO治疗前后10年心血管病危险比较

3 讨论

ASCOT-LLA研究［3］证实，对血脂不高(LDL-C＜3.49 mmol/L)但合并多项危险因素的高血压人群，降压联合阿托伐他汀治疗可在单纯降压降低冠心病事件10%的基础上，使致死性冠心病和非致死性心肌梗死风险再降低36%，为高血压患者应当实施降压联合抗AS治疗的新策略提供了依据。随后，2010年中国高血压防治指南［6］指出，他汀类药物降脂治疗对心血管疾病危险分层为中、高危者可带来显著临床获益。目前，关于中低危高血压患者联合降压和降脂治疗是否也可同样获益尚不清楚。我们在初发1～2级高血压中低危患者中的研究提示，经过24周AML/ATO复方制剂联合降压调脂治疗，患者的血压、血脂水平明显下降，患者的内皮功能、炎症状态、动脉壁僵硬度和动脉硬化程度也得到明显改善，同时，短期的治疗还可观察到患者10年心血管病风险的显著下降。

内皮细胞功能异常是“内皮-高血压-心血管事件”链的始动因子和载体。苯磺酸氨氯地平分子的右旋体有抗氧化应激、促进NO内源性释放等作用。阿托伐他汀除调脂作用外，还能够改善血管内皮功能、减少炎症等作用。在人脐静脉内皮细胞的研究发现，苯磺酸氨氯地平与阿托伐他汀联合治疗与单剂相比，NO的释放可以增高达2倍左右。这种协同效应考虑与增强了eNOS的功能同时减少过氧化物的产生有关［7-8］。本研究结果显示，经过AML/ ATO复方制剂治疗后患者NO和eNOS水平均逐渐升高，而ET-1水平逐渐降低，并伴有炎症指标hs-CRP的明显下降。在一项中国高血压合并原发性高脂血症患者的研究中，AML/ATO复方制剂治疗也观察到了CRP的明确下降，而单独应用氨氯地平却没有这样的作用［9］。

先前研究提示，PWV、ABI、IMT可间接反映器官损害的程度，与心血管恶性事件独立相关。本研究观察到治疗前后的颈动脉IMT及baPWV均有明显改善。AVALON-AWC试验［10］将668例高血压合并血脂异常的患者随机分为安慰剂组、氨氯地平5 mg组、阿托伐他汀10 mg组，或同时服用氨氯地平5 mg和阿托伐他汀10 mg。经过28周的随访结果显示，尽管所有组的动脉顺应性与基线相比都有所改善，但同时服用氨氯地平和阿托伐他汀组改善更多。类似的结果也在中国高血压合并高脂血症人群中得到证实［11］。这些在高危患者中的结果支持我们在中低危患者中的发现。

AVALON研究［12］在629例高血压合并高脂血症或者冠心病其他危险因素大于3个的人群中，发现经过氨氯地平联合阿托伐他汀5 mg/10 mg 28周的治疗，10年心血管病风险由15.1%下降至6.9%。本研究尽管只入选了初发高血压伴边缘高脂血症的中低危患者，也得到了类似的结果，即10年心血管病风险从相对中危降至较低危水平(10.0%±10.1%比5.8%±6.5%，P＜0.01)，提示高血压患者早期实施降压联合降脂抗AS一级预防治疗的重要性。

综上，我们的研究结果提示，对初发1～2级高血压伴边缘血脂升高的中低危患者联合降压调脂治疗，除实现理想降压和血脂水平控制外，还可能有助于改善血管内皮功能，抑制炎症，延缓动脉硬化的进展。然而，本研究样本量偏少，未设对照组，分析只纳入了血压达标的患者，可能使结果产生偏倚。同时随访时间较短，未能对远期心血管事件进行评估，结果尚存局限性，今后还应进行更大样本量的深入研究证实。

［1］Hussein MA，Chapman RH，Benner JS，et al.Does a single-pill antihypertension/lipid-lowering regimen improve adherence in US managed care enrollees？A non-randomized，observational，retrospective study［J］.Am J Cardiovasc Drugs，2010，10:193-202.

［2］Dahlöf B，Sever PS，Poulter NR，et al.Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required，in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm(ASCOTBPLA):a multicentre randomised controlled trial［J］.Lancet，2005，366:895-906.

［3］Sever PS，Dahlof B，Pouher NR，et al.Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower than average cholesterol concentrations，in the Angio.Scandinavian Cardiac Outcomes Trial.Lipid Lowering Ann (ASCOT-LLA):a multicentre randomised controlled trial［J］. Lancet，2003，361:1149-1158.

［4］Chinense Adult Dyslipidemia Prevention Guide Committee.The Chinese Adult Dyslipidemia Prevention Guide［J］.Chin J Cardiol，2007，35:390-413.(in Chinese)中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南［J］.中华心血管病杂志，2007，35:390-413.

［5］Yoshida M，Mita T，Yamamoto R，et al.Combination of the Framingham risk score and carotid intima-media thickness improves the prediction of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2012，35:178-180.

［6］Chinese Hypertension Prevention Guide Committee.Chinese Hypertension Prevention Guide 2010［J］.Chin J Cardiol，2011，39:579-616.(in Chinese)中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010［J］.中华心血管病杂志，2011，39:579-616.

［7］Preston RA，Harvey P，Herfert O，et al.A randomized，placebocontrolled trial to evaluate the efficacy，safety，and pharmacodynamics interaction of coadministered amlodipine and atorvastatin in 1660 patients with concomitant hypertension and dyslipidemia:the respond trial［J］.J Clin Pharmacol，2007，47: 1555-1569.

［8］Mason RP，Kubant R，Heeba G，et al.Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin in reversing LDL-induced endothelial dysfunction［J］.Pharm Res，2008，25:1798-1806.

［9］Ge CJ，Lu SZ，Chen YD，et al.Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin on blood pressure，left ventricular remodeling，and C-reactive protein in hypertensive patients with primary hypercholesterolemia［J］.Heart Vessels，2008，23:91-95.

［10］Cohn JN，Wilson DJ，Neutel J，et al.Coadministered amlodipine and atorvastatin produces early improvements in arterial wall compliance in hypertensive patients with dyslipidemia［J］.Am J Hypertens，2009，22:137-144.

［11］Zhang ZHJ，Fan YF，Xie PY，et al.Effect of amlodipine besy late and atorvastatin calcium on vascular function in patients with hypertension and dyslipidemia［J］.Chin J Cardiovasc Med，2012，17:437-440.(in Chinese)张志杰，范彦夫，谢培益，等.氨氯地平阿托伐他汀钙对高血压合并血脂异常患者血管功能的影响［J］.中国心血管杂志，2012，17:437-440.

［12］Messerli FH，Bakris GL，Ferrera D，et al.Efficacy and safety of coadministered amlodipine and atorvastatin in patients with hypertension and dyslipidemia:results of the AVALON trial［J］. J Clin Hypertens，2006，8:571-581.

Influence of am lodipine/atorvastatin therapy on vascular endothelial function in patients w ith new ly diagnosed hypertension and edge of dyslipidem ia

Ren Chuan，Zu Lingyun，Zheng Lemin，Guo Lijun，Li Weihong，Chen Baoxia，Fu Zhiwei，Gao Wei.
Department of Cardiology，Peking University Third Hospital，Key Laboratory of Cardiovascular Molecular Biology and Regulatory Peptides，Ministry of Health，Key Laboratory of Molecular Cardiovascular Sciences，Ministry of Education，Beijing 100191，China

Objective To observe the influence of amlodipine/atorvastatin(AML/ATO)single-pill therapy in patients with newly diagnosed hypertension and edge of hypercholesterolemia on vascular endothelial function，the function and anatomy of artery wall and Framingham cardiovascular risk.Methods From February to December in 2012 at Peking University Third Hospital Cardiology Clinic，57 patients who were newly diagnosed grade 1 to 2 hypertension and the edges of hypercholesterolemia were prospectively enrolled.All patients were prescribed AML/ATO(5 mg/10 mg).4 weeks later，patients with blood pressure more than 140/90 mmHg were removed.Finally 40 patients completed the follow-up.We observed the impact of therapy on blood pressure，routine biochemical indicators，bilateral carotid artery intima-media thickness(IMT)，bilateral brachial-ankle pulse wave velocity(baPWV)，bilateral ankle-brachial index (ABI)and biomarkers of endothelial function including nitric oxide(NO)，nitric oxide synthase(eNOS) and endothelin-1(ET-1).Results The mean age of patients was 48.5±9.5 years(26-65 years old)，including 25 males(62.5%).There were 30 patients(75%)diagnosed hypertension of grade 1，10 patients diagnosed hypertension of grade 2.Compared with baseline，after AML/ATO(5 mg/10 mg) therapy for 12 and 24 weeks，SBP［(127.54±10.02)mmHg and(124.21±9.50)mmHg vs.(141.74± 11.64)mmHg，both P＜0.01］，DBP［(77.50±10.78)mmHg and(75.16±8.23)mmHg vs.(89.63± 6.12)mmHg，P=0.02，0.00］，TC［(4.17±0.64)mmol/L and(4.37±0.66)mmol/L vs.(5.46±0.69) mmol/L，both P＜0.01］，LDL-C［(2.46±0.57)mmol/L and(2.47±0.58)mmol/L vs.(3.46±0.66) mmol/L，both P＜0.01］，TG［(1.57±0.77)mmol/L and(1.62±0.90)mmol/L vs.(2.04±1.50) mmol/L，P=0.07，0.01］，hs-CRP［(2.14±2.11)mg/L and(2.11±1.36)mg/L vs.(4.17±3.18)mg/ L，P=0.03，0.00］were significantly decreased.With the therapy prolonged(0 week，4 weeks，12 weeks，24 weeks)，the plasma levels of NO［(19.00±1.57)nmol/ml，(20.78±1.35)nmol/m l，(22.67± 1.37)nmol/ml，(25.23±1.42)nmol/ml］，eNOS［(17.70±1.67)U/ml，(19.04±1.19)U/m l，(24.06±1.68)U/ml，(25.61±1.70)U/ml］were gradually increased and plasma levels of ET-1［(94.73±3.74)pg/ml，(87.74±0.56)pg/m l，(76.89±8.15)pg/ml，(66.71±8.39)pg/ml］gradually decreased，there were significant difference between every time point(P＜0.01).Meanwhile，after therapy for 24 weeks，IMT［right side:(0.71±0.15)mm vs.(0.83±0.22)mm，P＜0.01；left side:(0.76±0.18)mm vs.(0.84±0.23)mm，P=0.02］，baPWV［right side:(1 319±241)m/s vs. (1 572±295)m/s，P＜0.01；left side:(1 316±208)m/s vs.(1574±256)m/s，P＜0.01］were significantly decreased compared with baseline，but no significant changes in bilateral ABI were observed.In addition，after therapy for 24 weeks，Framingham 10-years cardiovascular risk re-evaluated was significantly decreased(5.8%±6.5%vs.10.0%±10.1%，P＜0.01).Conclusions Antihypertensive combined lipid-lowering therapy in patients in moderate and low risk who were newly diagnosed hypertension of grade 1 to 2 may help to improve vascular endothelial function and delay the progress of atherosclerosis.

Hypertension； Am lodipine/atorvastatin； Endothelial function； Atherosclerosis

Guo Lijun，Email:guo_li_jun@sohu.com

2014-02-09)

(本文编辑:周白瑜)

10.3969/j.issn.1007-5410.2014.02.002

国家自然科学基金(81300076)，北京市自然科学基金(7132195)，海正辉瑞制药有限公司研究者发起基金(WS1931003)

100191北京大学第三医院心内科，卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室，分子心血管学教育部重点实验室

郭丽君，电子信箱:guo_li_jun@sohu.com

This work was supported by grants from National Natural Science Foundation of China(No.81300076)，Beijing Municipal Natural Science Foundation(No.7132195)and Investigator initiated research grant from hisun-Pfizer Pharmaceutical Company Limited(No.WS1931003)