鲍樟水，沈方烈，虞小华，郑昀红

（浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023）

0 前言

联苯吡菌胺，英文名Bixafen，是拜耳公司开发的一种新型谷类杀菌剂，属于吡唑酰胺类琥珀酸脱氢酶抑制剂，主要用于防治叶枯病、锈病等病害，对植物生理有积极的作用，可增强抗逆性，提高产量[1-2]。目前，国内对其研究还较少，基本没有国内厂家进行工业化生产。

联苯吡菌胺CAS 号为581809-46-3，化学名称N-（3',4'-二氯-5-氟[1,1'-联苯]-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，结构式如图1：

图1 联苯吡菌胺的结构式

1 合成路线综述

联苯吡菌胺的合成路线大致可分为五条，路线图如图2、图3。几条路线均经过中间体3’，4’-二氯-5-氟-2-联苯氨再经一步反应制得目标产物。其中，路线1、2、3、4 以2-溴-4-氟苯胺为初始原料，且均需用到钯催化剂；路线2、3、4、5 均需用到另一关键中间体1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯。现对联苯吡菌胺及关键中间体1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯的各条合成路线进行综述并对各路线的工业化价值进行评述。

1.1 合成路线1[3]

路线1 先以2-溴-4-氟苯胺与3，4-二氯苯硼酸为原料在钯催化剂的存在下进行suzuki 偶联反应制得中间体3’，4’-二氯-5-氟-2-联苯氨。联苯胺中间体再与1-甲基-3-二氟甲基-4-溴吡唑以及一氧化碳在高温高压下反应制得目标产物，总收率57.0%。

此路线较短，总收率较高，且不需要合成中间体1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯。但是，使用高温高压并通入一氧化碳的合成条件对安全生产非常不利，并且需要特定的催化剂，因此本文认为此路线不是工业化生产的最优选择。

图2 联苯吡菌胺合成路线图

图3 中间体的合成路线图

1.2 合成路线2[4-5]

路线2 同样是先以2-溴-4-氟苯胺与3，4-二氯苯硼酸为原料在钯催化剂的存在下进行suzuki 偶联反应制得中间体3’，4’-二氯-5-氟-2-联苯氨。然后联苯胺中间体与1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯进行酰化反应制得目标产物。报道此路线的专利文献中并没有报道目标产物的实例，但可通过其它文献报道的相关反应推测出此条路线的总收率约63%[3,6]。此路线还有一个改进版本：使用二（3，4-二氯苯基）硼酸代替3，4-二氯苯硼酸进行suzuki 偶联反应，能有效降低钯催化剂的用量，大大节省催化剂成本。另外，相关反应的顺序也可更换，即先进行酰化反应再进行suzuki 偶联反应，但如此显然于成本不利，因为合成复杂的酰氯中间体的单耗会上升，而3，4-二氯苯硼酸的价格显然是低于此中间体的。

此路线收率较高且生产安全性已大大改进。然而，虽然主要反应仅2 步，但Pd 催化剂较贵以及关键中间体1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯的合成还需要数步才能完成，亦为此路线进行工业化研究的不利之处。故本文认为此路线改进空间较大，有一定的研究价值及工业化前景。

1.3 合成路线3[6]

路线3 将2-溴-4-氟苯胺的氨基用乙酰基保护之后，和乙烯在钯催化剂的存在下发生heck 偶联反应，生成N-(2-乙烯基-4-氟苯基)乙酰胺，然后与3，4-二氯噻吩砜反应成环，之后再氧化芳构化以及脱去乙酰基保护剂，生成关键中间体3’，4’-二氯-5-氟-2-联苯氨。之后的反应则与路线2相同，酰化生成目标产品，总收率50.5%。

此条路线构思巧妙，没有使用suzuki 偶联构造联苯而是通过芳构化反应构造了一个芳环，从而达到制备联苯的目的。但步骤较长，仅氨基保护与脱保护就2 步，加之芳构化反应收率也不高，最高仅77%，导致总收率较前两条路线要低。使用了易燃气体乙烯进行heck 反应有一定的安全隐患，但较路线1 的一氧化碳有优势。另外，原料3，4-二氯噻吩砜在国内昂贵不易购买，一定程度阻止了此路线的研究开发，故目前此条路线工业化较难，但仍有一定的研究价值。

1.4 合成路线4[7]

路线4 可以说和路线3 是异曲同工，其没有用乙烯而是使用3-甲基-3-羟基-1-丁炔醇进行heck 反应，再在碱的作用下生成N-(2-乙炔基-4-氟苯基)乙酰胺，然后二氯噻吩砜反应成环，脱去保护基即得3’，4’-二氯-5-氟-2-联苯氨，总收率49.4%。

对比路线3，此路线少了一步收率较低的芳构化但多了一步收率仍比较低的脱叔丁醇，总体收率比路线3 略低。虽然使用3-甲基-3-羟基-1-丁炔醇比使用乙烯更为安全，但显而易见的是乙烯要便宜易得得多。故本文认为此路线不如路线3，工业化价值不大。

1.5 合成路线5[8]

路线5 是唯一一条不需要使用钯催化剂的路线，采用以3，4-二氯苯胺为原料先重氮化再与对氟苯胺偶联的方法构造联苯胺中间体，再酰化生成目标产物，总收率55.8%。

虽然此路线的总收率并不是最高的，但其优势较明显：原料相对便宜易得并且不需要昂贵的钯催化剂，操作简便安全性高。本文认为这是一条最有工业化前景的合成路线，值得进一步研究。

1.6 中间体1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯的合成路线[3,9-10]

中间体1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯的合成路线主要有2 条：第一条以二氟乙酰乙酸乙酯为原料，先与原甲酸三乙酯缩合，再与甲基肼反应闭环，生成1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸乙酯，再经水解，酰氯化生成目标产物，总收率62%；第二条路线将原料换成二氯乙酰乙酸乙酯，同样经缩合、闭环、水解，再使用氟化钾进行氟氯交换，最后酰氯化得到目标，虽文献没有报道全部反应的收率，但仅氟氯交换一步反应收率就只有69%，显然第一条路线更有优势。

2 总结

联苯吡菌胺的各条路线均有一定的研究价值及工业化前景，本文认为最优的路线为路线5，此路线具有原料易得操作简便的优点，且收率尚可。路线2 也相对较好，但仍使用了昂贵的钯催化剂，并且苯硼酸需要通过格氏反应制得，价格也较高。路线1 由于其使用了剧毒且无色无味的一氧化碳，故对设备有较高的安全要求。路线3、4目前受使用的原材料试剂的制约比较大，在国内短时间内难以迅速做到低成本。

此外，中间体1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰氯对联苯吡菌胺的合成至关重要，其合成工艺笔者认为也有较强的研究价值。

[1]刘婷，田辉凯，童益利，等.吡唑甲酰胺类农药的研究进展[J].现代农药，2009，8(6)：5-13.

[2]李良孔，袁善奎，潘洪玉，等.琥珀酸脱氢酶抑制剂类(SDHIs)杀菌剂及其抗性研 究进展[J].农药，2011，50(3)：165-172.

[3]Zierke T,Rheinheimer J，Rack M，et a1.Method for the Production of N-substituited (3-dihalomethyl-1-methylpyrazole -4 -y1) Carboxamides：EP，WO2008145740 [P].2008-12-04.

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