韩雅玲

韩雅玲，中国工程院院士，著名心血管病专家，主任医师、教授，博士生导师。现任沈阳军区总医院副院长兼全军心血管病研究所所长、心血管内科主任，兼任美国心脏学院(FACC)院士、欧洲心脏协会(FESC)院士；中华心血管病学会副主任委员、中国医师协会心内科医师分会候任会长、全军心血管内科专业委员会主任委员、中华医学会理事、全军医学科技委员会常委和内科学领域委员会副主任委员，《中华心血管病杂志》、《解放军医学杂志》、《中国介入心脏病学杂志》、《中华保健医学杂志》和《中国实用内科杂志》副主编及欧洲Cardiovascular Therapeutics等杂志副主编。以第一完成人承担国家自然科学重点基金、国家“十二五”科技支撑计划项目、军队“十五”、“十一五”重点攻关课题、军事医学专项攻关课题等30余项科研课题。以第一作者获得国家科技进步二等奖2项、军队医疗成果一等奖2项、辽宁省科技进步一等奖2项，以及军队医疗成果二等奖、辽宁省科技进步二等奖和中华医学科技进步二等奖各1项。发表论文300余篇，其中SCI论著90余篇，主编专著10部。主要学术贡献和技术专长为复杂危重缺血性心脏病的介入治疗和抗血栓治疗。

对比剂诱导的急性肾损伤(CIAKI)是指血管内途径应用含碘对比剂后出现的急性肾功能损害。随着心脏介入诊治技术的日益普及，CIAKI已成为心血管疾病介入诊疗围术期并发症防治研究的热点。CIAKI临床危害极大，可增加肾衰竭和死亡风险，并造成住院时间延长和住院费用增加，但其发病多无明显的临床症状和体征，易被临床医生忽视。对介入术后患者进行连续的肾功能监测有助于提高CIAKI的检出率。介入术前进行CIAKI的风险评估并对高危患者给予适当的预防措施，可望减少CIAKI的发病率。根据目前已有的临床证据，水化治疗对预防CIAKI明确有效，但其他药物治疗的疗效并不确切。一项由国内53家医院参与的多中心、随机对照研究证实，心血管介入诊疗围术期患者接受短期他汀治疗可有效减少CIAKI的发生率，为他汀预防高危患者CIAKI提供了新思路。

造影剂；肾功能不全，急性；羟甲基戊二酰基CoA还原酶抑制剂

对比剂诱导的急性肾损伤(contrast-induced acute kidney injury，CIAKI)是指血管内途径应用含碘对比剂(contrast medium，CM)后出现的急性肾功能损害[1]。随着心脏介入诊治技术的日益普及，CIAKI的重要性日渐凸显。据文献报道，CIAKI目前已成为介入诊治术后的第三大并发症[2-4]，也是经皮冠状动脉介入(PCI)术后1年死亡、心肌梗死和靶血管重建风险的独立预测因素[5]。一旦发生CIAKI，不仅会增加患者肾衰竭和死亡的风险[6-7]，而且会显著延长患者的住院时间，增加经济负担[8]。因此，如何防治CIAKI已成为临床医生普遍关注的问题。

1 CIAKI的定义和发生机制

CIAKI尚无一个公认的诊断标准，国际上广泛接受的是2005年欧洲泌尿生殖放射学会CM使用指南中的定义，即血管内注入CM 3d内血清肌酐(serum creatinine，Scr)较基线水平升高25%，或较基线水平升高44.2μmol/L(0.5mg/dl)，并排除其他原因所致[9-10]。

目前CIAKI的确切病理机制尚未完全清楚，可能与CM的直接或间接作用有关[11]：①CM具有直接肾细胞毒性。注射CM后可引起直接的肾细胞毒性反应，表现为肾脏近曲小管细胞和皮质内带的细胞质空泡化及溶酶体改变，抗氧化酶和超氧反应化物歧化酶活性降低及脂质过氧化反应标记物丙二醛水平升高；②CM的渗透压作用。高于血浆渗透压5～8倍的离子型CM可导致肾脏血管收缩，血管内皮损害，红细胞变形及血流动力学改变，全身血管扩张，体液平衡失调，引起间接的肾小管毒性作用；③CM黏度的作用。血管内血液流动阻力与血液黏度成正比，高黏度的CM使得血液中红细胞聚集、变形能力差，且增加了肾小管内液体的黏度，使液体流动阻力增大而“淤滞”于肾小管内，导致肾小管损伤、肾小囊内压增加、肾间质水肿，进而使肾髓质血流量减少，红细胞浓度和氧分压降低，延长球-管反馈反应，导致Scr水平增高。

2 造影剂肾病(CIN)发生的流行病学资料

由于研究人群和基线危险因素的差异、使用的CM剂量类型、预防措施以及定义的标准不同，CIAKI的真实发病率很难评价。我国慢性肾脏病的总患病率为9.3%，即每10个成人中就有一人患病。研究表明，进行介入治疗的人群中，基础肾功能正常者术后CIN的发生率不到2%[12]，而Scr水平增高(女性Scr≥1.0mg/dl，男性Scr≥1.3mg/dl，1mg/dl=88.4μmol/L)时，CIN的危险性增加。当Scr>2mg/dl或在一些特定人群中，如老年人、糖尿病肾病、慢性肾病(CKD)、心功能不全、急性心肌梗死患者等，其发病率可达20%以上[13]，当Scr>5mg/dl时，50%的病例可能发生永久性不可逆的CIN。如有多个高危因素，发病率可骤升至40%～90%[14]。在临床实践中，CIAKI往往仅表现为单纯的肾功能损害而无明确的症状及体征，容易被临床医生所忽略。因此，在注入CM后加强对高危患者的肾功能监测有助于早期发现并及时处理CIAKI，从而改善患者预后。

3 CIAKI的早期识别与预防

CIAKI的处理重在预防，如何早期识别高危患者并寻找有效的预防手段是研究的重点。目前公认的CIAKI危险因素包括：肾功能不全、糖尿病、CM因素(包括渗透压、黏度和剂量)、高龄、心功能不全、血容量不足、肾毒性药物、血流动力学不稳定、贫血、心肌梗死、肝病、严重感染、创伤等[15-17]。具体预防措施如下：①评估基础肾功能，以便筛查出高危人群。通常根据肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)水平对肾脏功能进行分级。eGFR的计算公式按照我国CIN防治专家共识中推荐的改良MDRD公式：成人男性eGFR[ml/(min·1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)－1.234×年龄－0.179；成人女性eGFR[ml/(min·1.73m2)]=175×Scr(mg/dl)－1.234×年龄－0.179×0.79。②水化。可增加肾血流量，减少肾血管收缩，减少对比剂在肾脏停留时间，减少管型形成，降低CIN发生率。应在造影前12h开始并持续至术后6～24h，给予等渗晶体液[速度1.0～1.5ml/(kg·h)]。③对比剂的选择。第一代离子型单体高渗对比剂(HOCM)毒副反应大，肾功能不全患者应用后发生CIN的危险较高。第二代非离子型单体低渗对比剂(LOCM)，渗透压仍为血浆的2～3倍，可高温消毒，耐受性、亲水性有所改善。第三代非离子型二聚体等渗对比剂(IOCM)，具有极高的水溶性，降低了CM的渗透压，但分子结构增大，使黏稠度增加。根据血管内血液流动遵循流变学的Poiseuille定律，流动阻力与血管半径成反比，而与血管长度及血液黏度成正比，因此黏度对血流阻力影响大。在14℃的环境下等渗对比剂黏度比高渗或低渗对比剂增加2倍，但在37℃环境下三者变化无明显差异，因此在等渗对比剂应用前可加热至37℃，来降低其黏滞度。对于LOCM与IOCM的优劣，近年来有多个试验对其进行验证，大多数研究结果不分胜负，因此最新美国指南中取消了对CM种类推荐的内容。但对CIN发生的高危患者，有较多研究支持限量应用IOCM较为安全。④控制对比剂用量。对肾功能不全患者，冠脉介入诊治术中对比剂用量应控制得更为严格，对比剂总量不应超过其基础GFR毫升数的2倍。⑤停用可能导致肾损伤的药物，如二甲双胍、非甾体抗炎药、袢利尿剂、肾毒性抗生素等。此外，有作者根据临床研究结果创建了简易的CIAKI风险评分模型，如Merhan危险评分[18]、AGEF评分[19]等，对预测CIAKI风险也有较大帮助，但以往在国内应用并不普及，今后应引起重视。根据目前已有的临床证据，明确有效的仅水化治疗一项，其他药物治疗(包括碳酸氢钠、N-乙酰半胱氨酸、维生素C、他汀等)的疗效均不确切，还需要更多大样本随机对照临床研究进一步证实。

4 他汀与CIAKI

CIAKI的发病机制非常复杂，可能与CM的直接肾小管毒性、血管收缩及氧化应激等相关。他汀是心血管疾病最常应用的药物之一，除调脂作用外，还具有抗炎、抗氧化、保护内皮等多样生物学功能，可针对CIAKI的多种发病机制发挥保护作用。以往的一些小样本临床研究表明，他汀类药物可降低CIAKI的风险[20-26]，但各研究结果并不一致。此外，由于前期研究多为回顾性分析，且研究人群的他汀使用情况不一致(包括他汀种类、性质、围术期何时给药、剂量、CM的种类、术后Scr采样时间等)，而且评价肾功能的指标单一，目前尚无充分证据证实他汀预防CIAKI的有效性。

我们于2008年牵头开展了一项多中心、大样本、随机对照研究(TRACK-D研究)，旨在评价糖尿病合并CKD患者在心血管介入诊疗围术期(术前2、3d)短期应用瑞舒伐他汀(被认为是目前作用最强的他汀类降脂药)[27]对CIAKI的预防作用[28]。这是一项由医生自主发起的研究，联合国内53家中心，历时3年，共入选糖尿病合并轻、中度肾功能不全患者2998例。研究结果表明，瑞舒伐他汀可显著降低CIAKI发生率(2.3%vs 3.9%，OR=0.6，95%CI 0.39～0.94，P=0.03)。该研究已发表在2014年的J Am Coll Cardiol。同期配发的述评中，美国心脏学会顾问、密苏里大学教授Martin A. Alpert评价：“该研究是迄今为止在他汀预防CIAKI领域首个大规模、前瞻性、随机对照研究，为他汀预防高危患者CIAKI提供了新思路”。此外，TRACK-D研究的意义还在于，为心功能不全等不适合水化治疗的患者提供了一种有效、易行的预防手段。

近年来，国内心血管界同道对CIAKI的关注程度越来越高。除TRACK-D研究外，解放军总医院、河北医科大学附属二院、天津医科大学第二医院、天津市胸科医院、北京安贞医院等国内中心也开展了大量有关CIAKI的大型临床研究，并在国外知名杂志发表了许多相关论著。这是一个可喜的势头，不仅在国际论坛上发出了自己的声音，也为中国人群CIAKI的预防积累了大量的循证医学证据，必将造福广大国内患者。

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