冯雪菲，肖农

儿童及青少年处于生长发育的关键时期，不同年龄段的生长发育特点不同。儿童或青少年癫痫若未得到良好控制，会影响智力发育、语言表达及行为认知能力[1-2]。抗癫痫药物未正确使用亦可能对患儿的大脑及神经系统发育带来不良影响[1]。婴幼儿期选药不当会影响患儿的肝脏代谢及认知能力[3-4]；学龄前期及学龄期患儿用药不当会造成认知功能的损害[5]；青春期女性服用丙戊酸会增加多囊卵巢综合征的风险[6-7]。

左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)自2007年在我国上市以来在儿童、青少年和哺乳期女性的癫痫治疗中取得了较好的疗效，耐受性较好[8-11]。但不同生长发育阶段的患儿对LEV的反应性及耐受性综合评估国内尚未见报道。为此，本次研究采用LEV单药或联合用药治疗不同年龄组癫痫患儿，评估各年龄段患儿的有效性及耐受性，为儿科医生临床用药提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2006年7月－2007年6月重庆医科大学附属儿童医院神经内科确诊为癫痫的210例患儿，均来自西南地区，其中男122例，女88例。本研究通过重庆医科大学伦理委员会审查，LEV来自比利时UCB公司，服药前研究者均向患儿的监护人交代服用LEV后可能产生的疗效或不良反应并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 患儿的癫痫发作类型符合1981年国际抗癫痫联盟协会(ILAE)癫痫发作类型分类及1989年癫痫综合征分类；既往有临床痫性发作史且脑电图提示有明确的痫性放电；年龄≤14岁；既往有过癫痫手术或迷走神经切除术术后稳定3个月。排除其他系统严重的急慢性疾病。

1.3 分组及治疗 将患儿分为婴儿组(≤1岁)、幼儿组(1～3岁)、学龄前组(3～7岁)、学龄组(女7～12岁，男7～13岁)、青春期组(女>12岁，男>13岁)。将纳入研究的患儿按照年龄段分层并给予相应治疗，治疗方案及剂量选择参照最新一次ILAE关于LEV治疗癫痫和癫痫综合征的指南。给药方式：4～11岁的儿童和青少年(12～17岁)体重≤50kg起始剂量为10mg/(kg.d)，分2次服用，根据临床效果及耐受性剂量可以增加至30mg/(kg.d)，分2次服用。剂量调整方法为每两周增加或减少20mg/(kg.d)，分2次服用，尽量使用最低有效剂量。4岁以下患儿起始剂量10mg/(kg.d)，早晚服用，每1～2周加量10mg/kg，加量调整至取得最佳疗效或最大耐受剂量。LEV单药或联合治疗癫痫患儿的剂量在治疗过程中不存在明显差异。患儿单药或联合用药的剂量之间无明显差异。

1.4 疗效及安全性评价

1.4.1 有效性 患儿在入组前3个月内至少有1次痫性发作才能进入有效性的评估。研究者制作癫痫发作日志，患儿或患儿监护人记录每日癫痫发作次数、发作形式。研究者分别于1、3、6个月和1、2、3、4年了解患儿的癫痫控制情况，计算各年龄段患儿的有效率。疗效判定标准: 有效定义为癫痫的发作次数较基线发作水平减少≥50%，减少≥75%为显效，减少100%为完全缓解；减少＜50%为无效；增加≥25%为加重。

1.4.2 耐受性评估 入组后服用LEV的患儿均可进入耐受性评估。入组后患儿或患儿监护人在癫痫发作日志中记录患儿服药后不良反应的类型、发生时间、持续时间、消失时间及严重程度。不良反应程度分为轻度(轻微影响患儿日常生活)，中度(明显影响患儿日常生活)，重度(严重影响患儿日常生活、学习，患儿无法耐受)。当不良反应发生率＞5%时，被纳入主要不良反应。记录由不良反应引起的不良事件。

1.4.3 随访方式 研究者以电话或门诊方式分别于患儿服药后第1、2周，1、3、6个月和1、2、3、4年询问患儿服药后不良反应的发生情况。随访截止时间为2013年5月23日。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行分析。对不同年龄段患儿的人口统计学、治疗有效率和不良反应发生率进行统计学描述。采用Wilcoxon检验比较患儿服药前后癫痫发作频率的差异。采用非参数Kruskal-Wallis检验比较不同年龄组患儿服药后癫痫发作频率的差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 纳入患儿共210例，其中婴儿组58例、幼儿组46例、学龄前组60例、学龄组40例、青春期组6例。随访期间，3例患儿(2例学龄前期、1例学龄期)死亡，患儿家属诉患儿死亡与癫痫无相关性；随访期间共有16例患儿失访：婴儿组4例、幼儿组4例、学龄前组4例、学龄组4例。

2.2 有效性评估 共210例患儿进入有效性评估。4年随访结果显示，婴儿组、幼儿组、学龄前组、学龄组患儿的有效率分别为70.0%(40/58)、76.1%(35/46)、58.3%(35/60)和82.5%(33/40)，完全缓解率分别为41.8%(26/58)、58.7%(27/46)、41.7%(25/60)和67.5%(27/40)，加重率分别为6.9%(4/58)、6.5%(3/46)、5.0%(3/60)和10.0%(4/40)。青春期组6例青少年中有效4例(其中3例获得完全缓解)，无效2例。Wilcoxon检验显示，各组患儿服药后各时间点癫痫发作频率较基线水平明显降低(P＜0.01，表2)。在服药后的各时间点上，不同年龄组服药后癫痫发作频率差异没有统计学意义(P=0.102)。各年龄组的发作频率如表2所示。

表1 各组患儿临床基线特征Tab. 1Demographic characteristics of different age groups

2.3 耐受性评估 共210例患儿进入耐受性分析，不同年龄组患儿的不良反应见表3。各组不良反应发生率为：婴儿组39.7%(23/58)，幼儿组54.3%(25/46)，学龄前期组61.7%(37/60)，学龄组52.5%(21/40)。主要不良反应(＞5%)有嗜睡、烦躁不安、倦怠乏力、头痛、行为异常、睡眠障碍、学习困难、认知减退、纳差。大多数患儿的不良反应发生在服药初期及加量阶段，轻、中度为多，持续时间大多在4～8周。部分患儿出现了因不良反应而导致的不良事件：打人(3例)、咬人(2例)、自伤(1例)。没有因不良事件导致的患儿死亡。青春期组6例青少年中4例出现不同程度的不良反应，包括烦躁不安(3例)、学习困难(1例)、易感冒(1例)。

表2 患儿基线及服药后不同时间点癫痫发作频率比较[次/月，M(Q1-Q3)]Tab. 2Seizure frequency before and after levetiracetam (LEV) treatment in different groups [/month, M(Q1-Q3)]

表3 不同年龄组在随访期间出现的不良反应[例(%)]Tab. 3Treatment-associated adverse events in different groups during follow-up [case (%)]

3 讨 论

在我国，LEV主要用于成人及大于4岁患儿的癫痫部分性发作、全面性强直-阵挛发作单药及联合药物治疗，并作为联合用药治疗大于12岁的青少年及成人特发性癫痫[12-13]；亦作为经验性添加药物治疗1月龄～4岁婴幼儿的部分癫痫发作[14-16]。Pi a-Garza等[16]对LEV治疗1月龄～4岁部分性发作患儿的有效率进行分析发现，婴儿期的有效率为52.0%，幼儿期的有效率为56.3%；Bilo等[17]报道LEV治疗122例难治性癫痫患儿的有效率为52.5%。在国内，重庆医科大学附属儿童医院对129例癫痫患儿进行为期1年的随访发现，LEV的有效率为83.87%[18]。但目前尚未见针对各年龄段患儿服用LEV的疗效及耐受性的系统评估及比较。

本次随访时间长达4年，失访率低(16例)，结果显示各年龄组患儿在服用LEV后发作频率均较基线水平明显降低，差异亦均具有统计学意义(P＜0.01)。但是，对不同年龄组患儿的癫痫发作频率进行对比，结果并未显示某年龄组患儿的癫痫发作频率降低更为显著。对各组患儿的有效率进行分析显示，学龄组患儿在服药各阶段均取得了较其他组(婴儿组、幼儿组、学龄前期)更高的有效率(82.5%)、显效率(75.0%)和完全缓解率(67.5%)。学龄前组患儿服药后各阶段的有效率及显效率均较婴儿组、幼儿组、学龄组低，完全缓解率较幼儿组、学龄组低。但是，学龄前患儿有效率虽然相对较低，但停药风险却并未显著增加。各组均有在服药后癫痫发作频率较基线水平增加的病例，但各组间比较差异无统计学意义。所以，针对学龄前患儿的用药，专科医生更应重视癫痫的控制，及时调整用药，确保取得较好疗效。本次研究仅有6例患儿进入青春期组，由于例数少，所以代表性较差。

有文献报道LEV治疗青少年部分性发作的有效率为53.6%[19]；Gursahani等[20]研究发现LEV对青少年全面性发作亦有较好的疗效。国外文献报道，儿童及青少年服用LEV时常出现的不良反应有烦躁不安、易怒、头痛、咽炎、易感冒、头晕、震颤、困倦等[21-23]；国内报道的主要不良反应有烦躁不安、纳差、思睡、头昏头痛、情绪障碍等[20-26]。本研究结果与国外结果稍有差异。本研究中学龄前患儿更易发生不良反应(61.7%)，婴儿组的不良反应比例最低(39.7%)。另外，不同年龄段患儿出现的不良反应类型亦稍有差异。在婴儿组最常见的不良反应为倦怠乏力(52.1%)；幼儿组、学龄前组、学龄组最常见的不良反应均为烦躁不安；婴儿组患儿较其他组在服药阶段更易出现睡眠时间增多、纳差。本研究中，婴儿组、幼儿组及学龄组均未出现认知功能减退，与此相反，各组患儿家属(婴儿组2例、幼儿组5例、学龄前组4例、学龄组6例)反映服用LEV后患儿认知功能有所改善，表现为与人主动交流能力提高及社会认识能力增强。仅在学龄前组4例患儿家属描述患儿有认知功能的减退，表现为记忆力减退、学习困难、行为控制不能，但其语言及社会认识能力未见明显异常。在4例表现认知功能减退的患儿中有2例癫痫控制无效，2例癫痫得到完全控制。考虑其原因可能是: 癫痫未得到良好控制，会引发认知功能的损害[1-2]；患儿年龄小缺乏主动描述，不良反应的监测靠监护人主观观察所得；缺乏标准化量表测量患儿认知功能的动态变化情况。有研究显示LEV会增加患儿易怒、活动量增多的现象，但是能提高患儿的行为、情感认知能力[27-28]；Wu等[29]研究发现LEV可能会改善患儿记忆、语言及社会认识能力。在对LEV治疗小儿癫痫的不良反应监测中，因烦躁不安导致的不良事件占多数，主要表现为打人、咬人、自伤，需要监护人特别注意患儿的人身安全。

综上所述，本研究经过为期4年的长程随访观察，初步认为LEV治疗各年龄段的癫痫患儿均有较高的疗效及较低的不良反应发生率。

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