冯恩志 戴胜归 杨生岳

低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmomary artery hypertension, HPH)是临床常见的病理生理过程，也是慢性阻塞性肺疾病、慢性肺心病、高原肺动脉高压(高原心脏病)等多种心肺疾病发生发展的关键病理环节。HPH的形成包括低氧性肺血管收缩反应(hypoxic pulmonary vasoconstriction, HPV)和低氧性肺血管重塑(hypoxic pulmonary vascularstructure remodeling, HPSR)两个主要发病环节。近年来，国内外对HPH发病机制和治疗的研究取得了较大进步，现就相关方面的研究进展作一综述。

一、发病机制

1. 低氧诱导促有丝分裂因子(hypoxia-induced mitogenic factor, HIMF)：HIMF主要分布于支气管上皮细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞、肺血管等，对肺组织具有特异性。HIMF是由低氧小鼠肺组织中分离出的一种分泌蛋白。急性缺氧首先出现的是HPV，而慢性缺氧时则形成HPSR。HPSR主要以肺小动脉壁细胞增殖、管壁增厚、细胞外基质增多及管腔狭窄为特征，其中主要是肺动脉平滑肌细胞增殖和无肌性肺小动脉肌化[1]。在诱导的肺动脉高压(pulmomary arterial hypertension, PAH)大鼠模型中使用发夹环RNA敲减HIMF，发现大鼠能部分阻断慢性缺氧引起的平均肺动脉压和肺血管阻力升高，改善右心室肥厚及血管重塑，表明HIMF在PAH形成中是极为重要的细胞因子样生长因子[2]。HIMF在HPH形成中的作用机制比较复杂：①低氧诱导因子-2α(hypoxia inducible factor-2α, HIF-2α)是调控HIMF表达上游的重要物质，HIMF与HIF-2α联系紧密，并在低氧诱导的肺血管重塑中发挥核心作用[3]；②HIMF诱导Ca2+增加在肺血管平滑肌中具有特异性。HIMF在人的肺动脉平滑肌通过激活磷脂酰肌醇磷脂酶C(phospholipase C, PLC)-三磷酸肌醇(inositol triphosphate, IP3)和络氨酸磷酸化依赖方式来刺激细胞内Ca2+释放。HIMF还能通过依赖Ca2+-S100A11途径诱导平滑肌细胞迁移，而用siRNA敲减技术抑制S100A11表达能完全阻断HIMF诱导的人肺动脉平滑肌细胞迁移[4-5]；……