林健，郝良纯，王晔，霍彦，辛琪，李爽，顾敏

Wiskott-Aldrich综合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)是一种少见的X连锁隐性遗传性疾病，以湿疹、血小板减少、联合免疫缺陷为特征，多数在婴幼儿期发病。1994年导致WAS的缺陷基因被克隆出来，其位于X染色体短臂着丝点周围Xp11．22-23，该基因翻译表达的蛋白质称为WASp[1]。本文报道1例特殊的基因突变。

1 病例资料

患儿男，4个月。以间断腹泻3个月，发热、血小板减少2月余入院。1个月龄时，无明显诱因出现腹泻，伴血丝便，“双侧肺炎”，住院10 d腹泻未完全治愈。40余天时，体质量不增，仍有腹泻，再次住院，血小板计数约30×109/L，应用肾上腺皮质激素联合丙种球蛋白治疗，间断输注血浆。筛查过敏原，提示对牛奶、蛋白、玉米、面粉等10余种食物过敏，更换奶粉后，腹泻症状逐渐好转，出院时血小板升至70×109/L，70余天后，再次发热，巨细胞病毒DNA阳性，再次住院治疗，入院时肝功能异常，血小板计数为34×109/L。遗传史：患儿舅舅于婴儿期输血过程中死亡，具体疾病不明确。查体：神志清楚，无贫血貌，口唇红润，周身可见较多针尖样出血点，压之不退色，额头及左肘部可见少量湿疹样皮疹,腹软，无压痛，肝脾肋下可及边缘，心、肺及神经系统未见异常。实验室检查：白细胞(4.2～18.5)×109/L，血红蛋白89～109 g/L，血小板(7～48)×109/L，PCT 0.03～0.04 FL。CMV-IgM阳性，CMV-DNA定量5.6×106copies/L(正常<1.0×106copies/L)。肝功能：AST 183～295 U/L，ALT 140～368 U/L。免疫学：总IgE 119 IU/mL，IgM 1.8 g/L，IgG 23.0 g/L，IgA 0.6 g/L；淋巴细胞亚群:总T细胞82.0%；T抑制毒细胞50.0%；T辅助细胞19.0%；Th/Ts 0.38；自然杀伤细胞14.39%；总B细胞4.1%。骨髓象：增生明显活跃。无核细胞∶有核细胞1 000∶83，其中粒系占42.0%，红系占21.2%，粒∶红之比1.98∶1。粒系增生活跃，各阶段比值呈核左移，可见原粒及肾形早幼粒细胞，部分粒细胞胞浆颗粒粗大、密集，可见空泡变性，可见分裂相；可见各阶段嗜酸性粒细胞。红系增生活跃,以中、晚幼红细胞为主，可见直、间接分裂相。淋巴细胞占31.2%，其中幼淋巴细胞占2.4%。视全片见到巨核细胞146个，幼稚巨核细胞6个，颗粒型巨核细胞132个，裸核型巨核细胞8个，无产板巨核细胞，示巨核细胞产板不良，血小板少见。治疗经过：丙种球蛋白联合肾上腺皮质激素治疗疗效不明显，考虑WAS可能性大，采患儿及其母亲、姐姐血送至香港大学玛丽医院化验WASp基因,结果：患儿及母亲WASp基因的第2个内含子有1个从AG/GC到CG/GC的突变，IVS2-2A>C，Exon3剪切位点突变。姐姐WASp基因阴性。证实为WAS，前往香港大学进行骨髓移植。

2 讨论

WAS发病率估计在(1～10)/1 000 000，但似乎更高一些。具有特征性临床表现：伴随血小板体积减小的血小板减少症，湿疹，由于免疫缺陷造成的反复感染，自身免疫表现和较高的恶性病发病率[2]。识别WAS基因分子缺陷，已经将临床疾病谱扩大为：(1)慢性或间断性X连锁血小板减少症(XLT)；(2)WAS的相对轻型；(3)由于髓细胞生成不良导致的X连锁中性粒细胞减少症。病理生理学机制关系到由于WASp的缺陷或失调的活性而造成在造血细胞中肌动蛋白聚合作用的缺陷。疾病的严重程度是多种多样的，某种程度上可以通过基因型来预测。

WAS基因的突变导致了三个特征的表型：经典的WAS三联征；较轻的变型XLT；先天性的X连锁中性粒细胞减少症，无任何WAS及XLT的临床特征。大部分突变为错义突变，继发于连接位置突变，短缺失，无意义突变。插入、复杂突变、以及大的缺失是不常见的。168C>T；290C>N/291G>N和IVS6+5>a持续地发生在WASp阳性的轻型(XLT)的患者中。而665c>T；IVS8+1 g>n和IVS8+1至+6del gtga突变在WASp白阴性的有显著临床特征的WAS患者中[2]。

本病例经文献检索该突变未见于多态性数据库，目前临床意义不明。

治疗策略从保守治疗变化到通过同种异体造血干细胞移植和潜在的体细胞基因治疗[3]。

早期诊断之后进行有效的预防与治疗非常重要。婴儿期应预防卡氏孢子虫感染。对于蛋白质和多聚糖抗原的抗原抗体反应缺失，所以所有经典的WAS虽然IgG水平可能正常也建议预防性应用足够治疗量的丙种球蛋白。如果感染存在，应当考虑给予抗生素治疗。不建议使用活疫苗。播散性的病毒感染，尤其是疱疹病毒，可能非常严重，需要非常积极的治疗。需要积极治疗严重湿疹，包括局部类固醇激素，如果必要，可以应用短期的全身激素治疗。许多自身免疫的现象(尤其是血液恶血质)表现为被自身反应性B细胞克隆所驱使，可能对CD20抗原靶向作用的单克隆抗体(利妥昔单抗)有反应。输注血小板应用于治疗活动性出血，例如中枢神经系统的出血或胃肠道的出血。大多数患者不会发展成严重的出血，除非在外伤的情况下，或是血小板减少症被自身免疫反应加重。血液制品最好是经过辐照的，而且应该是巨细胞病毒阴性的，而且可能HLA相合的。对于提高血小板，脾切除通常是有效的，但考虑到预防接种及终身预防应用抗生素，通常很谨慎地切除脾脏。对于WAS唯一有效的治疗是造血干细胞移植，与HLA相合的家庭成员或无关供者，或部分相合的脐带血供者的移植取得了较好的效果，但其他供者效果并不理想[4]。正在进行自身基因治疗试验。

[1] Ochs HD，Thrashe AJ．The Wiskott-Aldrich syndrome[J]．J Allergy Clin Immu，2006，117(4)：725-738．

[2] Bosticardo M，Marangoni F，Aiuti A，et al．Recent advances in understanding the pathophysiology of Wiskott-Aldrich syndrome[J]．Blood，2009，113(25)：6288-6289．

[3] Mahlaoui N，Pellier I，Mignot C，et al．Characteristics and outcome of early-onset,severe forms of Wiskott-Aldrich syndrome[J]．Blood，2013，121(9)：1510-1516．

[4] Moratto D，Giliani S，Bonfim C，et al．Long-term outcome and lineage-specific chimerism in 194 patients with Wiskott-Aldrich syndrome treated by hematopoietic cell transplantation in the period 1980/2009：an international collaborative study[J]．Blood，2011，118(6)：1675-1678．

(收稿日期：2014-02-19)