秦 颖 张同先 张 巍 吕淑华 牛 昀

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一［1-2］，在欧美国家常发生于绝经后妇女，而在我国则常见于绝经前妇女。在乳腺癌发病率不断增高的同时，发病年龄日趋年轻化，青年乳腺癌患者已经成为一个不可忽视的患病人群。目前对于青年乳腺癌具体年龄的界定尚未明确，而国内文献对于青年乳腺癌的介绍多集中于35岁以下乳腺癌患者。本文对133例年龄≤30岁低龄青年乳腺癌病例，同期117例年龄为31～35岁青年乳腺癌病例以及214例年龄＞35岁中老年乳腺癌病例进行了分析研究。

1 材料与方法

1.1 一般资料

收集天津医科大学肿瘤医院2002年1月至2009年12月间收治的乳腺癌病例，其中年龄≤30岁低龄青年乳腺癌133例，最小17岁，中位年龄28岁，浸润性导管癌124例，黏液癌5例，浸润性微乳头状癌3例，浸润性小叶癌1例；年龄为31～35岁青年乳腺癌病例117例，中位年龄33岁，浸润性导管癌112例，黏液癌3例，浸润性微乳头状癌1例，浸润性小叶癌1例。并随机抽取同时期年龄＞35岁中老年乳腺癌病例214例作为对照，中位年龄49岁，其中浸润性导管癌211例，黏液癌1例，浸润性微乳头状癌2例。全部病例均有2名副高级及以上职称的病理医师阅片，经光镜明确诊断，临床病理资料和随访资料完整。

1.2 方法

1.2.1 病理诊断及免疫组织化学检测 病理诊断依据为WHO乳腺肿瘤组织学分类（2012年）［3］中关于乳腺癌的定义及分类标准。采用免疫组织化学链霉素抗生物素蛋白-过氧化物酶（SP）法，使用PBS缓冲液代替一抗作为阴性对照。根据2011年圣加伦会议专家共识，雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）以癌细胞核阳性细胞＞1%为阳性；人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）以浸润性癌细胞胞膜强阳性细胞＞30%为标准，Ki-67以癌细胞核着色阳性细胞≥14%为阳性。将乳腺癌各亚型分别定义为：Luminal A：ER（+）和（或）PR（+），HER-2（-），Ki-67（-）；Luminal B：ER（+）和（或）PR（+），HER-2（-），Ki-67（+）；Luminal-HER-2：ER（+）和（或）PR（+），HER-2（+）；HER2-rich型：ER（-），PR（-），HER-2（+）；三阴性型：ER（-），PR（-），HER-2（-）［4］。

1.2.2 试剂 本实验所用抗体克隆号、抗体浓度以及生产厂家：ER（SP1，1:200 dilution）购自美国ZETA公司、PR（SP2，1:200 dilution）购自美国ZETA公司、HER-2（CB11，1:100 dilution）购自美国Invitrogen公司、Ki-67（K-2，1:100 dilution）购自美国 Invitrogen公司。

1.2.3 临床病理学特征评估 应用临床病理学指标进行回顾性分析，包括发病年龄、肿瘤大小、肿瘤分级、分子分型、转移淋巴结等，此外还包括相关治疗如手术类型、放疗情况、内分泌治疗等。pTNM分期标准参考第6版分期系统，组织学分级参考诺丁汉联合组织学分级标准。

1.2.4 复查随访 本研究共464例患者，中位随访时间为59个月。复发转移的定义为：初治治疗结束后，有影像学或病理学证据表明患者存在乳腺局部发生肿瘤或者远处存在转移疾病的情况。

1.3 统计学方法

实验数据采用SPSS 20.0统计软件，各参数间的比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法，多因素生存分析采用Cox模型。P＜0.05差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理参数的比较。

464例女性乳腺癌病例中，年龄≤30岁低龄青年乳腺癌共133例（28.66%）；31～35岁青年乳腺癌共117例（25.22%）；年龄＞35岁中老年乳腺癌为214例（46.12%）。各组的临床特点见表1。本研究选取的447例病例大多为浸润性导管癌（96.3%），三组在病理类型上差异无统计学意义。三组患者在肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移、ER、HER-2的表达、分子分型及复发转移上差异有统计学意义（P＜0.05）。低龄青年乳腺癌患者易出现ER（-）和HER-2（-）结果，更易出现三阴性乳腺癌、复发及远处转移（P＜0.001）。

2.2 治疗方案

详细的治疗方案比较见表2。低龄青年乳腺癌较31～35岁青年乳腺癌、中老年乳腺癌更多采用放射治疗（P＜0.05）、辅助化疗（P＜0.05），并且在手术方式上低龄青年乳腺癌更多采取保乳手术治疗（P＜0.05）。但低龄青年乳腺癌采用内分泌治疗的比较少，可能与其ER/PR阴性率高有关。

2.3 随访情况

全组病例随访时间10～122个月，中位随访时间为59个月，随访资料完整的低龄青年乳腺癌133例，31～35岁青年乳腺癌116例，中老年乳腺癌214例。随访率为99.7%。低龄青年乳腺癌、31～35岁青年乳腺癌和中老年乳腺癌的总生存率（overall survival rate，OS）分别为92.48%、92.31%和98.60%，三组之间的OS差异有统计学意义（P=0.008，图1）。三者的无病生存率（disease-free survival rate，DFS）分别为70.68%、76.92%和91.59%，三者的DFS差异有统计学意义（P=0.005，图2）。

综合随访资料完整的133例低龄青年乳腺癌和116例31～35岁青年乳腺癌病例，采用Cox模型多因素生存分析，显示肿瘤大小、淋巴结转移和分子分型是影响青年乳腺癌OS及DFS的独立因素（P＜0.05，表3）。是否选择保乳手术治疗则不是影响生存率的独立危险因素。另外，对青年乳腺癌病例中肿瘤大小、LN转移和分子分型进行Kaplan-Meier单因素分析，结果显示肿瘤大小和LN转移与否的DFS和OS差异有统计学意义（P＜0.05，图3～6）。而分子分型与DFS和OS差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 各组的临床特点Table1 Clinical characteristics of the different age groups

表2 不同年龄分组间治疗方案的比较Table2 Comparison of treatment patterns among the different age groups

表2 不同年龄分组间治疗方案的比较（续表2）Table2 Comparison of treatment patterns among the different age groups

图1 低龄青年乳腺癌、31～35岁乳腺癌和中老年乳腺癌的总生存曲线Figure1 Overall survival curves of breast cancer patients that were stratified based on various age groups

图2 低龄青年乳腺癌、31～35岁乳腺癌和中老年乳腺癌的无病生存曲线Figure2 Disease-free survival curves of breast cancer patients that were stratified based on various age groups

表3 青年乳腺癌（年龄≤35岁）Cox多因素生存分析Table3 Multivariate analyses for young breast cancer patient survival(age≤35 years)

图3 青年乳腺癌淋巴结转移与否的无病生存曲线Figure3 Disease-free survival curves of young breast cancer patients based on lymph node metastasis

图4 青年乳腺癌淋巴结转移与否的总生存曲线Figure4 Overall survival curves of young breast cancer patients based on lymph node metastasis

图5 青年乳腺癌不同肿瘤直径的无病生存曲线Figure5 Disease-free survival curves of young breast cancer patients based on tumor sizes

图6 青年乳腺癌不同肿瘤直径的总生存曲线Figure6 Overall survival curves of young breast cancer patients based on tumor sizes

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，我国虽属于乳腺癌低发区，但近年来，乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势［5］，且乳腺癌发病趋向年轻化。国外有文献报道青年乳腺癌占全部乳腺癌的15%～25%［6］。虽然青年乳腺癌的发病率相对较低，但有其独特的临床病理特征及预后特点，应得到充分重视。一般认为，青年乳腺癌的临床病理分期较晚［7］，更具侵袭性且恶性程度高［8］。年龄是影响乳腺癌预后的一个独立因素，年龄小则预后差。Han等［9］研究显示，年龄＜35岁乳腺癌患者中，年龄每下降1岁，死亡风险则增加5%。KBCS研究发现，与中老年乳腺癌相比，青年乳腺癌有着复发率高和死亡率高的特点［9］，而另有研究认为青年乳腺癌预后差与年龄无关，而是与其病理特征有关。Kollias等［10］报告了年龄＜35岁的青年乳腺癌患者，校正肿瘤大小后，青年乳腺癌与中老年乳腺癌在淋巴结转移上并无显著性差异（P＞0.05）。本研究显示，低龄青年乳腺癌及31～35岁青年乳腺癌的肿块偏大，肿瘤直径＞5 cm者分别占9.8%和6.8%，明显高于中老年乳腺癌（1.9%），其差异有统计学意义（P＜0.05），且低龄青年乳腺癌及31～35岁青年乳腺癌更易发生淋巴结转移（P＜0.05）及复发（P＜0.001），但患者年龄是否为独立预后因素，目前仍存在争议。

Narod［11］研究证明青年乳腺癌与中老年乳腺癌相比，在肿瘤大小和ER、HER-2的表达上与中老年乳腺癌有着显著性差异。乳腺癌ER及PR的阳性率分别为50%～70%及30%～50%。本组低龄青年乳腺癌ER阳性率为48.9%，PR阳性率为57.9%，ER阳性率明显低于同期中老年乳腺癌ER阳性表达率，比较差异有统计学意义（P＜0.05），而PR阳性率与中老年乳腺癌比较差异无统计学意义（P＞0.05）。肿瘤分子分型最早是在1999年由美国国立癌症研究所提出，通过综合的分子分析技术使肿瘤的分类基础由形态学转向以分子特征为基础的新的肿瘤分类系统。乳腺肿瘤的分子分型为明确乳腺癌分期的合理性、预后判断的准确性及治疗方案的个体性等提供了重要依据，成为乳腺癌继病理形态学分型之后日益重要的分类方法。根据2011年圣加伦会议［4］专家共识，将乳腺癌分为五种亚型：Luminal A，Luminal B，Luminal HER-2，HER-2-rich和Triple negative型。乳腺癌分子分型与预后有密切关系，Ihemelandu等［12］报道了372例乳腺癌患者的随访结果，显示Triple negative型性乳腺癌的远处转移率明显高于Luminal型和其他类型，是预测远处转移的独立预后因素（P＜0.05）。本研究中，低龄青年乳腺癌Luminal A、Luminal B、Luminal HER-2、HER-2-rich和Triple negative所占比例分别为18.8%、19.5%、23.3%、14.3%和24.1%。其中Triple negative型比例高于31～35岁青年乳腺癌（19.7%）和中老年乳腺癌（19.0%）比例，差异有统计学意义（P＜0.05），提示低龄青年乳腺癌易发生远处转移，预后较差。此外，本研究的预后相关因素分析结果显示，分子分型是青年乳腺癌患者的独立预后因素（P＜0.05）。

青年乳腺癌的年龄界限并未完全明确，但有研究报告青年乳腺癌有着较高的复发率和转移率［13］，因此，NCCN等多个治疗指南中提出年龄≤35岁是保乳手术的相对禁忌症。然而，Beadle等［14］报告青年乳腺癌在选择保乳手术和根治手术后预后并无显著性差异，从而认为保乳手术等这些针对局部的治疗手段对复发率有影响外，化疗和内分泌等全身治疗也是影响保乳术后远期疗效的重要方面。本组病例中，低龄青年乳腺癌更多采取保乳手术治疗（P＜0.05），且术后多采用放射治疗及化疗（P＜0.05），但与中老年乳腺癌相比，内分泌治疗相对较少，可能与其较低的ER/PR阳性率有关，此外Cox分析结果显示保乳手术并不是影响青年乳腺癌预后的独立因素（P＞0.05）。

乳腺癌淋巴结转移是肿瘤复发，甚至导致死亡的重要原因。对淋巴结转移状况研究的最为深入的是淋巴结转移数量与预后的关系。在乳腺癌腋窝淋巴结阳性的患者中，淋巴结转移数越少，预后越好。陶苹等［15］报告青年乳腺癌中腋窝转移淋巴结阴性比腋窝转移淋巴结阳性预后好，其中腋窝淋巴结转移阴性、1～3枚阳性和≥4枚阳性患者10年DFS分别为79.7%、43.9%和32.4%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。淋巴结转移是乳腺癌最有力的单一预后因素之一。老年乳腺癌淋巴和血运转移的机会相对较少，故老年乳腺癌的淋巴结转移阳性率较低，侵袭性也较低。本组结果提示青年乳腺癌中淋巴结转移与否是影响预后的一个独立因素，并且淋巴结转移阳性病例与淋巴结转移阴性病例相比有较短的DFS和OS，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，在乳腺癌发病率不断增高的同时，青年乳腺癌患者已经成为一个不可忽视的患病人群。青年乳腺癌患者与中老年患者相比，生物学行为更具有侵袭性，肿瘤增长快，预后较差。本文通过对464例乳腺癌病例分析后，发现青年乳腺癌患者淋巴结转移阳性率高、临床病理分期较晚、组织学分级高、术后无病生存期及总生存期短，预后较差。治疗时应充分考虑以上生物学性质恶劣的特点，应加强健康宣教，要求年轻女性定期查体，学会自我检查，并提高患者及临床医师对青年乳腺癌的重视，早发现、早诊断、早治疗；其次应注重对已不适宜保乳手术的青年乳腺癌患者应尽量早期行乳腺癌根治性手术，并联合化疗、针对性放疗等综合治疗措施进行辅助治疗。

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