卢林捷 王瑞珏 孔令泉 汲广岩 刘胜春 厉红元 吴凯南

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，而另一影响女性健康的重要疾病是糖尿病，二者的发病率呈逐年上升趋势［1］。目前已有研究表明糖尿病与乳腺癌存在着复杂的联系：糖尿病和乳腺癌二者有着相似的生活方式和环境危险因素（高体重指数、中心性肥胖、体力活动少、摄食高热量、高脂肪等），T2DM患者存在免疫功能紊乱，而肿瘤的发病也与免疫系统功能失调密切相关。糖尿病和乳腺癌都是多因素综合影响导致的疾病［2-3］。有报道老年乳腺癌患者中糖尿病的发生率高达16%，建议乳腺癌患者中应加强糖尿病的筛查和防治［4-5］。以往有关糖尿病及糖尿病前期的发生率报道有可能被低估，因为在对这些人群的糖尿病发生率的评估中很少应用口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）餐后2 h检测［6］。亚洲糖尿患者群单纯餐后2 h高血糖而空腹血糖不高较为常见［7］。有报道中国上海48.6%的新诊断糖尿病患者及75.0%的糖尿病前期患者（糖耐量减低）仅能通过OGTT餐后2 h血糖检测确诊而非空腹血糖检测［8］。而乳腺癌患者OGTT餐后2 h的高血糖状态，尤其是乳腺癌患者系统治疗（手术治疗和/或化疗）后糖耐量异常及糖尿病的真实发生率则很少报道。本研究拟通过OGTT筛查，提供乳腺癌患者系统治疗后糖耐量异常及糖尿病的真实发生率的相关数据，以利于此类患者中早期诊断和防治糖尿病的发生，改善预后。

1 材料与方法

1.1 临床资料

2012年8月至2013年5月，在重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科门诊定期随访的127例系统治疗（手术治疗和/或化疗）3个月以上的乳腺癌患者中实施此项研究，患者平均随访年龄为50.4岁，系统治疗后平均随访时间为19个月。其中对121例无糖尿病病史的乳腺癌患者在重庆医科大学附属第一医院内分泌实验室行OGTT检测筛查，以明确此类患者有无伴随糖耐量异常，同期6例有糖尿病病史的乳腺癌患者未行OGTT检测。

1.2 方法

1.2.1 血糖水平测定 试验前3 d要摄入足够热量的碳水化合物，空腹时间不少于10 h。于上午10点前在重庆医科大学附属第一医院内分泌实验室行OGTT检测。试验时被试者要尽量注意休息，严禁剧烈体力活动，并避免精神刺激及其他应激性刺激。75 g无水葡萄糖溶于300 mL水中，患者于5 min内喝完，空腹（0 min）及服糖后30、60、120 min共4次采血。

1.2.2 糖尿病诊断标准 依据WHO诊断标准。正常糖耐量（normal glucose tolerance，NGT）：空腹血糖＜6.1 mmol/L，2 h OGTT＜7.8 mmol/L；单纯空腹血糖受损（isolated impaired fasting glucose，IIFG）：空腹血糖水平≥6.1 mmol/L和＜7.0 mmol/L，并且2 h OGTT＜7.8 mmol/L；单纯葡萄糖耐量减低（isolated impaired glucose tolerance，IIGT）：空腹血糖水平＜6.1 mmol/L，2 h OGTT≥7.8 mmol/L和＜11.1 mmol/L；联合空腹血糖受损和葡萄糖耐量减低（combined impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance，CIFGIGT）：空腹血糖水平≥6.1 mmol/L和＜7.0 mmol/L，2 h OGTT≥7.8 mmol/L和＜11.1 mmol/L；糖尿病前期（prediabetes）定义为：空腹血糖受损和/或葡萄糖耐量减低。

2 结果

127例系统治疗（手术治疗和/或化疗）3个月以上门诊随访的乳腺癌患者中：患者平均随访年龄为50.4（29～78）岁；系统治疗后平均随访时间为19（3～72）个月；患者乳腺癌首次确诊时的平均年龄为48岁（与中国和亚洲报道的女性乳腺癌患者首次确诊时的平均年龄相接近［9］）；总糖尿病发生率（包括已知晓糖尿病和未知晓糖尿病）和糖尿病前期发生率分别为23.62%（已知晓糖尿病4.72%（6/127例）和43.3%（55/127例），未知晓糖尿病18.9%（24/127例），明显高于中国正常女性人群的糖尿病总发生率（8.7%）及糖尿病前期的发生率（14.8%）［10］（图1）。约80%的糖尿病及74.5%糖尿病前期的诊断病变均需经OGTT餐后2 h血糖检测确诊而非空腹血糖检测。在121例无糖尿病病史的乳腺癌患者中，通过血浆葡萄糖分类的特点（表1）糖尿病和糖尿病前期的发生率分别为19.8%（24/121例）和45.5%（55/121例），明显高于中国正常女性无糖尿病病史人群的糖尿病总发生率（5.4%）及糖尿病前期的发生率（15.4%）［10］（图2）。

图1 系统治疗后的女性乳腺癌患者及正常女性人群中糖尿病及糖尿病前期的发生率比较Figure1 Prevalence of diabetes and prediabetes among female adult breast cancer patients after systemic treatment and normal Chinese adult female population

表1 通过血浆葡萄糖分类系统治疗后无糖尿病病史的女性乳腺癌患者的特点Table1 Characteristics of female adult breast cancer patients without previously diagnosed diabetes after systemic treatment according to plasma glucose categories

图2 系统治疗后女性无糖尿病病史的乳腺癌患者及无糖尿病病史的正常女性人群的糖尿病及糖尿病前期的发生率比较Figure2 Prevalence of diabetes and prediabetes among female adult breast cancer patients without previously diagnosed diabetes after systemic treatment and Chinese adult female population without previously diagnosed diabetes

3 讨论

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，而另一影响女性健康的重要疾病是糖尿病，二者的发病率呈逐年上升趋势［1］。了解二者之间复杂的相互关系与作用将有助于二者的预防和治疗。已有流行病学证据显示糖尿病与乳腺癌有相关性，在美国进行的乳腺癌病例对照研究中发现［11］，有T2DM病史的美籍亚裔妇女的乳腺癌发病率显著增加，其发病风险可增加68%，糖尿病病史越长者，风险越高。体重指数（BMI）较高与较低的妇女相比，其糖尿病影响则明显增强。有研究发现［12］糖尿病与乳腺癌死亡率呈正相关，1995年至2006年我国台湾地区总共有14 230例年龄＞25岁乳腺癌患者死亡，其中482例为糖尿病，病死率为45.7/10万，与正常人群比较，55～64岁年龄组中其相对危险度为1.37，而25～54岁年龄组中为2.43。因此注重乳腺癌患者中所伴随的糖尿病，尤其是未知晓糖尿病的诊断和防治，将对乳腺癌的治疗和预后产生重要的影响。

有报道老年乳腺癌患者中糖尿病的发生率高达16%，建议乳腺癌患者中应加强糖尿病的筛查和防治［4-5］。虽已有研究报道，乳腺癌患者中具有较高的糖尿病发生率［13］，然而以往有关糖尿病及糖尿病前期的发生率报道有可能被低估，因为在对这些人群的糖尿病发生率的评估中很少应用餐后2 h葡萄糖耐量检测（OGTT）［6］。亚洲糖尿病患者群单纯餐后2 h高血糖而空腹血糖不高较为常见［7］。有报道中国上海48.6%的新诊断糖尿病患者及75.0%的糖尿病前期患者（糖耐量减低）仅能通过OGTT餐后2 h血糖检测确诊而非空腹血糖检测［8］。而乳腺癌患者OGTT餐后2 h的高血糖状态，尤其是无糖尿病病史的乳腺癌患者系统治疗（手术治疗和/或化疗）后糖耐量异常及糖尿病的发生率则很少报道。

本研究首次国内较大样本量的应用OGTT检测筛查了系统治疗（手术治疗和/或化疗）后乳腺癌患者的糖耐量异常情况。发现系统治疗后门诊随访的女性乳腺癌患者中总糖尿病发生率（包括已知晓糖尿病和未知晓糖尿病）和糖尿病前期发生率分别为23.62%（已知晓糖尿病4.72%，未知晓糖尿病18.9%）和43.3%，明显高于中国正常女性人群的糖尿病总发生率（8.7%）及糖尿病前期的发生率（14.8%）［10］，其中糖尿病的未知晓率高达80%。约80%的糖尿病及74.5%糖尿病前期的诊断均需经OGTT餐后2 h血糖检测确诊而非空腹血糖检测。在121例无糖尿病病史的乳腺癌患者中：糖尿病和糖尿病前期的发生率分别为19.8%和45.5%，明显高于中国正常女性无糖尿病病史人群的糖尿病总发生率（5.4%）及糖尿病前期的发生率（15.4%）［10］，提示系统治疗后的乳腺癌患者存在明显的糖代谢紊乱，伴有非常高比例的未知晓的糖尿病和糖尿病前期。乳腺癌合并糖尿病患者死亡率增高，预后更差。即使是糖尿病前期也是发展为糖尿病和引起心脑血管疾病的重要危险因子［14-15］，并且也是乳腺癌等恶性肿瘤预后的独立危险因子。大量临床研究显示对糖尿病前期人群进行积极的饮食和锻炼干预将明显降低演变成糖尿病的风险［16］。故建议对此类患者行OGTT检测，以利于早期诊断和防治糖尿病的发生，改善患者预后。本研究中患者乳腺癌首次确诊时的平均年龄为48岁，与中国和亚洲报道的乳腺癌首次确诊时的平均年龄相接近［9］，说明本研究的结果具有一定的代表性。

分析研究亚洲糖尿患者数据资料发现，亚洲糖尿患者群50%以上的糖尿病患者以及四分之三的糖尿病前期患者仅能通过OGTT餐后2 h血糖检测确诊而非空腹血糖检测［7］。我国最新的流行病学统计数据显示正常人群中46.6%的糖尿病患者以及70.7%糖尿病前期患者仅能通过OGTT餐后2 h血糖检测确诊而非空腹血糖检测［10］。本研究首次发现国内经过系统治疗后的女性乳腺癌患者中80.0%糖尿病及74.5%的糖尿病前期病变仅能通过OGTT餐后2 h血糖检测确诊而非空腹血糖检测。其依靠OGTT餐后2 h血糖检测确诊糖尿病和糖尿病前期病变的比例明显高于中国正常人群的比例，且研究还发现单纯糖耐量减退组的乳腺癌患者的平均年龄（49.8岁）甚至略低于正常糖耐量乳腺癌患者（51.1岁），提示对经过系统治疗后的女性乳腺癌患者，如果仅进行普通的空腹血糖检测将使大量的隐性糖尿病（即未知晓糖尿病）和糖尿病前期漏诊，因而建议对此类患者应常规应用OGTT检测，筛查隐匿性糖尿病及糖尿病前期患者。

总之，本研究首次国内较大样本量的应用OGTT检测筛查了系统治疗（手术治疗和/或化疗）后乳腺癌患者的糖耐量异常情况，发现系统治疗后门诊随访的女性乳腺癌患者伴随非常高比例的糖尿病和糖尿病前期，更为严重的是其中绝大多数的糖尿病和糖尿病前期是不被知晓的。本研究显示糖尿病和糖尿病前期已成为严重影响系统治疗后乳腺癌患者治疗与预后的重大公共卫生问题，因而有必要加强此类人群中糖尿病及糖尿病前期的筛查与防治。乳腺癌患者首次确诊及系统治疗后，对无糖尿病的乳腺癌患者，除定期空腹血糖检测和糖化血红蛋白等检测筛查外，还应定期常规应用OGTT检测筛查隐匿性糖尿病和糖尿病前期并行C肽释放试验和/或胰岛素释放试验，以有利于乳腺癌患者的治疗和改善预后。

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