范利锋 耿 艳 翁庚民

(湖北医药学院附属十堰市太和医院中西医结合风湿病专科，湖北 十堰 442000)

膝关节骨性关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是中老年人常见的慢性退行性骨关节病，其病理改变以膝关节软骨的退行性变和继发性骨质增生为主[1]，临床主要表现为膝关节疼痛和不同程度的功能障碍，关节活动时有弹响或骨摩擦音，部分患者可出现关节肿胀，疾病晚期可能出现关节畸形，严重影响患者工作和生活质量。目前，KOA尚缺乏特异性治疗药物，临床治疗的主要目标是控制疼痛，改善关节功能，提高患者生活质量，并尽可能避免治疗时所带来的毒副作用。2011-01—2011-12，我们在西医常规治疗基础上加玄武膝痛颗粒治疗KOA 80例，并与西医常规治疗80例对照，观察临床疗效及对患者血清白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断依据中华医学会风湿病学分会制订的“骨关节炎诊断及治疗指南”[2]确诊。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则》(试行)[3]骨关节炎中医证候诊断标准，辨证为肝肾不足、湿热瘀毒痹阻型。放射学诊断标准采用Kellgren 5级分级法[4]。0级：正常；Ⅰ级：关节间隙可疑变窄，可能有骨赘；Ⅱ级：关节间隙可疑变窄，有明显骨赘；Ⅲ级：关节间隙变窄较明显，有硬化性改变，中等量骨赘；Ⅳ级：关节间隙明显变窄，严重硬化性改变及明显畸形，大量骨赘。

1.1.2 排除标准 各种继发性KOA；关节间隙显著狭窄者；膝关节骨关节结核、肿瘤；过敏体质者；妊娠及哺乳期妇女；未按规定用药，无法判断疗效者。

1.2 一般资料 全部160例均为我院中西医结合风湿病专科住院患者，随机分为2组。治疗组80例，男42例，女38例；年龄44～76岁，平均(53.6±6.3)岁；病程2～25年，平均(12.5±1.6)年；左膝18例，右膝22例，双膝40例；Kellgren分级：0级3例，Ⅰ级15例，Ⅱ级32例，Ⅲ级22例，Ⅳ级8例。对照组80例，男40例，女40例；年龄46～75岁，平均(54.2±5.8)岁；病程3～24年，平均(13.1±1.4)年；左膝17例，右膝23例，双膝40例；Kellgren分级：0级4例，Ⅰ级13例，Ⅱ级34例，Ⅲ级23例，Ⅳ级6例。2组一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。美洛昔康分散片(江苏亚邦爱普森药业有限公司，国药准字H20010108)15 mg，每日1次饭后服用；硫酸氨基葡萄糖钾胶囊(山西康宝生物制品股份有限公司，国药准字H20051760)0.5 g，每日3次饭后服用；双醋瑞因胶囊(昆明积大药业有限公司，国药准字J20100150)50 mg，早、晚2次饭后服用。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加玄武膝痛颗粒(由本院制剂室煎制，主要由玄参、武靴藤、忍冬藤、白芍药、当归、木瓜、桑寄生、杜仲、川牛膝、生甘草等药物经水煎取汁、浓缩、干燥成颗粒，鄂药制字H20100951，批号201李勇 00518，生药含量5.12 g/袋)1袋，每日3次饭后冲服。

1.3.3 疗程 2组均12周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.4 观察指标 2组均于治疗前、后抽取静脉全血2 mL，分离血清，置于-30 ℃保存待测。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测IL-1和TNF-α。IL-1试剂盒购自北京艾然生物科技有限公司，批号20090516；TNF-α试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司，批号20101219。采用美国西部Ontario和MacMaster大学骨关节炎指数评分量表(western ontario macMaster university osteoarthritis index，WOMAC)[5]评价2组治疗前后关节功能变化情况。WOMAC评分包括疼痛评分(0～20分)、关节僵硬评分(0～8分)、日常活动评分(0～68分)及综合评分(0～96分)4个部分。评分越高，膝关节功能越差，对日常生活的影响程度也越大。

1.5 疗效标准 临床控制：疼痛等症状消失，关节活动正常，积分减少≥95%，X线显示正常；显效：疼痛等症状消失，关节活动不受限，95%>积分减少≥70%，X线显示明显好转；有效：疼痛等症状基本消失，关节活动轻度受限，70%>积分减少≥30%，X线显示有好转；无效：疼痛等症状及关节活动无明显改善，积分减少<30%，X线显示无改变[3]。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组80例，临床控制40例，显效30例，有效6例，无效4例，总有效率95.00%；对照组80例，临床控制30例，显效20例，有效10例，无效20例，总有效率75.00%。2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后WOMAC评分比较 见表1。

表1 2组治疗前后WOMAC评分比较 分，

与本组治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表1可见，2组治疗后疼痛评分、关节僵硬评分、日常活动评分及综合评分均与本组治疗前比较明显下降(P<0.01)，且治疗组下降较对照组明显(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后IL-1及TNF-α比较 见表2。

表2 2组治疗前后IL-1及TNF-α比较

与本组治疗前比较，*P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，2组治疗后IL-1及TNF-α水平与本组治疗前比较均明显下降(P<0.01)，且治疗组下降较对照组明显(P<0.05)。

3 讨 论

KOA的发病机制目前尚未完全明了。有研究表明，细胞因子在骨性关节炎的发生发展过程中起着调控作用，不仅在关节软骨和滑膜的正常结构和功能维持方面起着重要作用，而且一些因子在关节炎的病理过程中对关节软骨和关节滑膜也有一定的破坏作用，其中最主要的是IL-1和TNF-α[6]。在KOA的发病过程中，IL-1及TNF-α等细胞因子水平明显升高，IL-1可促进软骨细胞和滑膜细胞合成基质金属蛋白酶(MMPs)，并能抑制透明软骨特有的Ⅱ型和Ⅸ型胶原合成，促进纤维细胞特有的Ⅰ型和Ⅲ型胶原合成，改变和破坏软骨细胞周围环境，使软骨结构蛋白发生质的改变，进而导致关节软骨降解及软骨下骨病变，促进KOA的发展。IL-1还可促进软骨细胞分泌具有强大促炎症作用的前列腺素E2(PGE2)，促进滑膜细胞黏附因子-1 (ICAM-1)的表达，引起滑膜炎症和骨的吸收。PGE2又反过来促进IL-1对软骨的分解作用，最终形成恶性循环，导致关节软骨进行性破坏和加重KOA病情进展。因此，IL-1可作为评价早期软骨退变及KOA病程进展的指标之一[7]。TNF-α可诱导软骨细胞产生过氧化反应，能选择性地抑制软骨胶原产生，抑制蛋白聚糖合成，同时促其降解。TNF-α还能诱导其他细胞因子，包括IL-1及单核粒细胞刺激因子的产生，而IL-1又能提高TNF-α活性，TNF-α与IL-1协同作用，共同介导对关节软骨的破坏[8]。因此，IL-1和TNF-α被公认为在KOA的发病和进展中起着关键性作用，其中IL-1对软骨的破坏是绝对主要的，而TNF-α能促进炎症发展和软骨基质退变。

关于KOA的药物治疗，中华医学会风湿病学分会推荐使用控制症状的非甾体类药物治疗，同时也强调了改善病情药物和软骨保护剂的使用[2]。硫酸氨基葡萄糖钾是人体关节软骨基质中合成蛋白聚糖所必需的重要成分，能促进和恢复软骨基质蛋白多糖聚合体的合成；抑制损伤软骨的酶类，如胶原酶、MMPs等；减少分解代谢酶的活性，逆转IL-1对软骨代谢的不良影响；在关节软骨中极易与水结合，保持关节腔的润滑及缓冲压力，可保护受损的软骨细胞，在缓解疼痛的同时可重建受损软骨及骨结构；抑制巨噬细胞产生超氧化物自由基，减少对胶原纤维的损害；防止非甾体抗炎药引起的软骨损伤及糖皮质激素对软骨细胞的损害[9-10]。双醋瑞因为大黄提取物，是近年来研制的一种新型IL-1抑制剂，对KOA具有良好的治疗效果和较高的安全性[11]，可抑制软骨细胞中p38 蛋白和基因的表达，从而抑制IL-1β诱导关节软骨细胞凋亡[12]；抑制IL-1、IL-6、TNF-α及氧自由基的产生与释放，刺激转化生长因子-β生成，干扰MMPs代谢，从而发挥抗炎镇痛作用[13-14]；刺激软骨基质物质的形成及促进软骨修复，从而发挥对关节软骨的保护作用[15-16]。本研究对KOA患者给予以上治疗，保证了KOA的基础治疗。

KOA属中医学痹证范畴。中医学认为肝主筋，肾主骨。中老年人肝肾不足，精血亏虚，无以濡养筋骨为KOA发病的内因；外感风、寒、湿、热邪为发病的外因。KOA基本病机为本虚标实，虚为肝肾不足，临床表现为腰膝痠软，头晕耳鸣；实为瘀血阻络，湿热内生，临床表现为关节局部肿痛，皮温升高，关节活动不利，病情缠绵难愈。治宜补益肝肾，活血化瘀，清热祛湿。玄武膝痛颗粒方中玄参清热解毒，消肿散结，兼有养阴作用；武靴藤清热凉血，消肿止痛；忍冬藤为清热解毒之要药；白芍药养血柔肝，合生甘草兼有缓急止痛之功；当归活血补血，活血而不伤血，有祛瘀生新之意；木瓜舒筋通络止痛；桑寄生合杜仲有补肝肾、强筋骨、祛风湿之功效；川牛膝补益肝肾，通利血脉，兼有引药下行之意；生甘草清热泻火解毒，合白芍药还可缓急止痛，又能调和诸药。全方具有清热解毒、祛湿消肿、活血化瘀及补益肝肾之功效，切中KOA活动期虚实夹杂的基本病机。

本研究结果显示，玄武膝痛颗粒治疗KOA具有较好的临床疗效，可明显改善患者膝关节肿胀、疼痛、活动不利和僵硬等临床症状及日常活动评分，具有较好的抗炎镇痛作用，下调外周血清IL-1和TNF-α的表达水平可能是其抗炎镇痛的作用机制之一，有待今后进一步研究证实。

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