阿莫西林分散片的稳定性研究

2013-10-17刘立军岳红坤王景翔荀浩华高雅芹

中国医药导报 2013年2期

刘立军岳红坤王景翔崔婧荀浩华高雅芹

1.珠海金鸿药业股份有限公司，广东珠海 519040；2.石家庄学院化工学院，河北石家庄 050035

阿莫西林（Amoxicillin）是一种口服有效的广谱β-内酰胺类抗生素，作用机制为抑制细菌细胞壁的合成，使其细胞膜破裂、溶解，临床主要用于敏感菌所致的泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染[1]。阿莫西林分散片与其普通片剂比，具有崩解时限短、药物溶出快、生物利用度高、不良反应少、服用方便等特点，已成为目前研究的热点，并有产品上市，临床应用较广泛，目前已被增补为国家基本药物[2]；本文通过对制备的阿莫西林分散片稳定性的考察，确定其包装材料、贮藏条件以及有效期限[3]，并指导该产品的处方及制备工艺改进，提高药品的质量可靠性。

1 仪器与试药

1.1 仪器

JA2003N电子天平（上海精密科学仪器有限公司）；WD-A药物稳定性检查仪（上海隆拓仪器设备有限公司）；JB-Ⅱ智能崩解仪（天津光学仪器厂）；RCZ-1A型溶出试验仪（上海黄海药检仪器有限公司）；UV-6100S紫外分光光度计（上海普美达仪器有限公司）。

1.2 药品与试剂

阿莫西林对照品（华北制药股份有限公司，批号：10030417，含量99.87%）；阿莫西林分散片（石家庄学院化工学院实验中心药物制剂实验室制备，批号：11030501，11030502，11030503，规格 125 mg）；无水乙醇为分析纯，水为蒸馏水。

2 方法与结果

2.1 分散均匀性测定

取样品6片，依《中国药典》2010年版二部附录ⅠA项下方法测定分散均匀性，以其平均值为测定结果；测定3批样品，全部崩解并通过二号筛的时间分别为95、98、92 s，均符合≤3 min的规定要求。

2.2 含量测定

取阿莫西林分散片20片，精密称定，研细；精密称取细粉适量（约相当于阿莫西林125 mg），置于100 mL烧杯中，加水约30 mL，充分搅拌使药品溶解完全，置于100 mL容量瓶中，以水15 mL×3洗涤烧杯，洗液均加入容量瓶，再用水稀释至刻度，摇匀；用0.45 μm微孔滤膜过滤，精密吸取续滤液5 mL置于50 mL容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液。

2.2.2 检测波长的确定取“2.2.1”中对照品溶液，于200～400 nm波长范围内进行扫描，在272 nm处有最大吸收；按处方量配制空白溶液，同法测定，在此最大波长处无吸收，说明辅料无干扰，故选用272 nm为测定波长，见图1。

2.2.3 标准曲线的绘制精密吸取“2.2.1”中对照品储备液0.5、0.8、1.2、1.5、1.8、2.0 mL，分别置于 10 mL 容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，在272 nm处测定吸光度；以吸光度（A）对浓度（C）进行线性回归，得回归方程 A=2.610 3 C＋0.017 2，r=0.999 9；结果表明：阿莫西林浓度测定的线性范围为 62.5～250.0 μg/mL。

2.2.4 回收率试验按处方量分别精密称取3份对照品80、100、120 mg及相应各辅料，置烧杯中，加适量水，超声处理，滤过，用少量水洗涤，合并滤液加入100 mL容量瓶中，用水稀释至刻度；吸取5 mL置于50 mL容量瓶中加水稀释至刻度，在272 nm波长处测定吸收度，计算得平均回收率为100.31%，RSD为1.10%。

2.2.5 含量测定取阿莫西林分散片10片，依“2.2.1”项下配制供试品溶液，在272 nm波长处测定吸收度；另取对照品溶液，同法测定，以外标法计算阿莫西林的含量，以C16H19N3O5S计，标示量应在90%～110%。测定3批样品，其标示量分别为98.85%、99.62%、99.43%。

2.3 释放度的测定

取3批样品各6片，依《中国药典》2010年版二部附录X C第二法测定[4]，以水900 mL为溶出介质，转速为75 r/min，依法操作，分别在5、10、15 min时取溶液适量，滤过，照“2.2.5”项下方法测定，计算累积释放度[5-6]，其平均值分别为 98.32、100.12、99.63%，RSD 为 1.93、1.79、1.98%。

2.4 影响因素试验

取实验室制备的阿莫西林分散片（批号：11030501），除去包装后置于洁净的表面皿中，分别在高温、高湿和光照条件下进行稳定性的影响因素试验。于5、10 d取样测定，考察其性状、分散均匀性、标示量、释放度，并与0 d比较，结果见表1。从表1可知：高温对样品的影响较大，释放度降低较明显；样品的吸湿性较强，但对光照较稳定。提示阿莫西林分散片应密封，在阴凉干燥处保存。

2.5 加速试验

取实验室制备的阿莫西林分散片3个批号的样品，选用双铝复合膜包装材料模拟上市包装，置于温度（40±2）℃、相对湿度（RH）为（75±5）%的恒温恒湿培养箱中放置3个月，分别于1、2、3个月末取样测定，考察其性状、分散均匀性、标示量、释放度，并与0个月对照，结果见表2。结果表明：样品在包装条件下各项质量指标均在规定范围内，其稳定性良好，预示有效期限可达到2年。

表1 影响因素试验结果（n=3）

表2 加速试验结果（n=3）

2.6 长期试验

取实验室制备的阿莫西林分散片3批，照上市包装（铝塑），在温度（25±2）℃，相对湿度（60±10）%的条件下放置12个月。分别于0、3、6、12个月取样，检查样品的性状、含量、溶出度以及崩解时限。结果见表3。结果显示：样品连续放置12个月各项质量指标变化较小，在包装及储存条件下稳定性良好。

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表3 长期试验结果（n=3）

2.7 有效期的推算

采用经典恒温法进行阿莫西林分散片的有效期的推算[7-8]，设置不同的实验温度（T），分别将样品放入设定温度的烘箱中，在设定的实验时间（t）取样进行含量测定并计算其标示量（A），求出各温度下药物在不同时间标示量的变化，结果见表4；并以logA对t作图，见图2。

表4 样品在不同温度及时间含量测定结果

结果表明：药物降解为为一级反应，可由直线斜率求出各温度下的降解速度常数K。

根据Arrhenius方程，以logK对1/t作图得一直线，如图3所示，其斜率即为－E/2.303R；若将直线外推至室温，可求出室温下的降解速度常数K25，由K25可求得药物分解10%所需的时间t0.9，即有效期。

由上述方法求得K25=4.57×10-6，t0.9=2.63年；可见阿莫西林分散片的有效期可保证2年。

3 讨论

3.1 产品的储存条件及生产环境问题

在样品的影响因素实验中，高温和高湿条件下性状变化比较大，而高湿度的影响更为显著；因样品的制备采用的是直接压片法，高温条件会使分散片中的水分减少，从而使其表面干裂甚至发生裂片现象，同时处方组分有部分氧化变色而发黄；在高湿度条件下，主药及在制剂中加入的较大量的崩解剂会吸湿严重，因此，片剂发生膨胀进而崩塌现象。其他指标有一定程度的改变，但尚在规定范围。

可见，此产品的储藏条件为应在阴凉干燥处存放，密封并且最好在包装盒内放置干燥剂。同时在生产过程中其生产环境及内包装场所应严格控制温湿度。