徐波涛漆松涛王洪筱韩慧霞吕超王克万何晓艳杨开军

1971年Tayler研究癫痫患者的脑组织切片时，首次对局灶性脑皮质发育不良(focal cortical dysplasia，FCD)进行描述。之后40年有关FCD和癫痫关系的研究取得长足进步，同时对FCD病理、影像学表现等也进行了广泛的描述及分类。FCD已经成为主要的癫痫病理基础之一，在癫痫研究领域日益重要；但国内在这一领域认识较晚且进展相对比较薄弱。本文总结我科2009年1月至2010年4月经手术病理证实的21例顽固性癫痫相关的FCD资料，现将其特点和治疗效果报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 南方医院神经外科同期手术治疗顽固性癫痫83例，其中病理提示为局灶性脑皮质发育不良(FCD)21例，共实施了22次手术(其中1例病人行2次致痫灶切除)。男12例，女9例，年龄3～38岁，平均(16.0±5.2)岁。发作形式：简单部分性发作7例，复杂部分性发作4例，继发全面性发作10例，无全身性发作病例。病程1～12年，平均(4.7±1.5)年。发作频率 15次/d～1次/月，平均(5.0±3.8)次/月。术前服用药物为1～7种，平均2.4种。

1.2 辅助检查 所有患者行高分辨率的头颅CT和MRI(薄层)检查。MRI使用GE Signa 3.0 T，除了常规的T1W、T2W，同时进行T1FLAIR(TR 2500 ms/TE 20 ms/TI 750 ms)三个相位薄层扫描，间距1.2mm，重点包含垂直于右侧海马长轴的斜冠状位。9例行PET检查。所有患者至少行2次视频或者动态24h脑电图检查(仅1人因结果明确未行视频脑电图检查)。动态脑电仅采用患者安静或睡眠状态下捕获的图像以排除干扰。应用标准的10-20系统导联(CADWELL)，记录发作间期癫痫放电的形式和位置，至少捕捉1次以上的临床发作，记录发作起始的导联部位和起始期癫痫放电的特点。患者入院后继续服用抗癫痫药物，如果首次长程脑电图检查癫痫起源不明确，则嘱患者停用抗癫痫药物，3d后继续进行长程脑电图检查，必要时通过剥夺睡眠、闪光刺激等方式，直至捕捉到患者临床发作。一旦明确癫痫起源，则仍口服原来的抗癫痫药物；发作频繁给予连续静脉推注安定。

1.3 手术方式及术后处理 根据术前长程视频脑电的监测结果，确定相应的大概切除范围，据此设计不同的手术皮瓣，术前确定功能区的体表投影(主要根据侧裂和中央沟)。手术中暴露皮层后，应用格栅电极，行皮质脑电图监测，进一步确认异常癫痫放电的具体位置和范围。如果拟切除范围涉及运动区，应用皮层体感诱发电位(CSEP)确定中央沟。然后实施行手术切除。切除后再次在周围脑皮层监测脑电，如果仍有残余，在确保功能的前提下继续切除，直至达到脑电正常的区域。颞叶癫痫行标准的前颞叶切除后，如果仍残余显著的痫性放电，则进行适当的补充切除。非颞叶癫痫灶的切除，尽管异常脑电发放的范围往往很广泛，但我们首先切除癫痫放电最高尖和频繁的区域，然后再继续监测周围的皮层脑电，在皮层脑电的指引下，逐渐切除周围的异常皮层。致痫的脑组织尽可能整块切除，以利进行病理检查。1例FCD位于中央前回，采用术中唤醒麻醉，应用直接皮层电刺激确认没有功能后，完整切除；其余患者在确定中央沟后，均判断位于功能区外。手术结束前10min给予静脉推注丙戊酸钠。手术结束后在禁食期间给予静脉注射泵持续丙戊酸钠，可以进食后仍旧继续以前的口服抗癫痫药物方案，3d后逐渐停止静脉丙戊酸钠应用。但如果患者术前口服抗癫痫药物过多(本组病人最多为7种)，则在术后改为1～2种。

1.4 病理学检查 整块标本送病理检查。病理科医生首先对新鲜标本进行大体拍照，然后沿标本冠状面、垂直于皮层表面方向每间隔5～7 mm切开标本。除了常规免疫组化外，还进行PTAH及Glees等特殊染色。读片时详细描述皮层分层结构，细胞形态、数量、分布、海马结构及其他脑组织病变。

FCD的定义和分型参照Palmini和Luders等癫痫病学家和神经病理学家在2004年确立的标准[1]。在这一分型系统中，将FCD按照不同的病理表现进行了具体的分类，具体分为ⅠA、ⅠB、ⅡA和ⅡB型。

1.5 疗效与随访 手术后1周内常规复查头颅MRI，出院前复查长程脑电图。出院后3个月、6个月、12个月复查长程脑电图，术后随访12～27个月。由于时间较短，未建议患者更改口服抗癫痫药物方案。手术后发作评价参考2001年国际抗癫痫联盟推荐的标准[2]：1级，发作完全消失，无先兆症状；2级，仅有先兆症状，无其他发作；3级，每年1-3个发作日，伴或不伴先兆症状；4级，每年4个发作日至与基线相比发作日减少50%，伴或不伴先兆症状；5级，与基线相比，发作日减少＜50%至发作日增加100%，伴或不伴先兆症状；6级，与基线相比，发作日增加100%以上，伴或不伴先兆症状。

2 结果

2.1 影像学结果 21例患者中，MRI发现异常有12例，表现为灰白质分界不清，局部皮层增厚，形态异常，T2WI白质信号增高，FLAIR序列皮层下白质信号异常增高，皮层下白质异常信号往往向侧脑室延伸，并逐渐变细(图1)。CT提示有1例存在轻微钙化(图2)，其余无阳性发现。

2.2 部位 根据症状、发作先兆、脑电图和影像学检查结果综合分析判断致痫灶位置，发生于颞叶10例，额叶4例，顶枕叶7例。

2.3 手术后病理分型 21例患者属于ⅠA有2例(图3)，ⅠB有11例(图4)，ⅡA有5例(图5)，ⅡB有3例(图6)。其中双重病理7例，均位于颞叶，6例联合颞叶内侧海马的硬化，1例患者同时合并海马硬化和额叶胶质疤痕。

图1 FLAIR序列皮层下白质信号异常增高，向侧脑室延伸，并逐渐变细

图2 左侧额叶点状异常钙化

图3 皮层结构层次不清，神经元呈放射状排列，伴小灶状神经元增生，形成"微柱"样结构

图4 局部皮层结构紊乱，层次不清，神经元细胞散在分布，部分细胞呈圆形，核圆形，细胞突起少见；少数细胞体积大，可见核仁，有突起

图5 皮层结构不清，神经元大小不等、分布紊乱，可见不规则神经元和“鹰眼”样细胞。Neu-N标记清楚显示细胞特点及分布

图6 局部见脑皮质层次紊乱，散在结节状增生不成熟神经元，并可见大而畸形神经元及气球样神经元

2.4 手术中的情况 手术中所见差异很大，存在钙化的4例患者，均表现为砂砾样钙化，病变区域颜色较周围略红，质地稍稀软，内部毛细血管供血较周围正常脑组织稍多。有7例病变区域和周围正常脑组织有明显的边界，病变组织颜色略苍白、质地软、血供一般。有4例组织外观和正常脑组织无明显改变，但质地明显较周围组织坚韧。其余6例在手术中未发现明显的组织异常。手术中病变范围往往比较小，有2例位于额叶的病例病变范围大约4.5cmx4.5cm，其余均不超过2cmx2cm。位于颞叶10例均行经典的前颞叶切除。

2.5 治疗结果1级有10例；2级有7例；3级+4级有3例，均是位于颞叶的双重病理；5级有1例，位于额叶；没有6级病例。并发症包括1例硬膜外血肿再次手术，2例颅内感染(均发生在同时实施颞叶内侧结构切除的患者)，2例皮下积液，短期记忆力减退1例。截至随访结束(均在1年以上)无永久性的严重并发症。

3 讨论

尽管局灶性脑皮层发育不良(FCD)的概念被提出仅仅40年，但随着癫痫病理、神经影像和神经电生理技术的发展，它已经成为癫痫领域的重要研究领域。目前尚无关于FCD的发病率的权威调查。Ingmar B[3]统计了德国癫痫外科神经病理中心的4512例标本，发现诊断为FCD的有434例，占9.6%。而我们这组病例占同期癫痫外科手术的25.3%。一方面是由于我们的病例是最近2年实施的手术和病理检查，而Ingmar B的病例跨度长达40余年，早期对FCD的认识尚存不足；另一方面，我们的病例中有8例属于多重病理，这在前者的检查中也没有报道，因此考虑有部分FCD的病例归组于其他的病理，尤其是海马硬化。相信随着对FCD认识和研究的深入，其在局灶性癫痫中所占的比例会越来越高。

另外，尽管ILAE Diagnostic Methods Commission在2010年对FCD的病理进行了重新的分类[14]，由于我们这组病例的回顾是在2011年5月完成，因此本文仍采用经典的分类标准。而且目前的大部分研究均采用这一标准。这一标准不仅对FCD进行了明确的病理学分类，同时也和临床特点及治疗预后等密切相关。

FCD的发生机理和引起癫痫发作的机理有一些研究，但目前仍未完全阐明。一般认为，在脑发育的过程中，受到包括遗传和环境因素等的影响，导致成神经细胞的异常增生、迁移缺陷、分化异常；程序化细胞凋亡受阻；异常的突触发生和皮层重塑等，从而最终引起FCD。Krsek等[4]对手术切除的FCD进行研究后认为，出生前后获得性脑病是FCD形成的重要原因，而后者在癫痫发生中发挥重要作用。Han等[5]最近的研究认为，FCD中的气球样细胞(balloon cell)来自神经节前体细胞，而向神经元和神经胶质细胞的分化缺陷在FCD的组织行程中发挥重要作用。在FCD中，神经元的分布异常以及形态的改变，本身就可能导致过度同步化放电、抑制机制的减弱等，从而导致癫痫发作。Hanai等[6]研究认为在FCD中那些外观正常的神经元实际已经发生突触的功能障碍，从而引起顽固性癫痫。而Ulu等[7]则进一步研究指出，发育不良的组织中谷氨酸转运体表达明显下降，这可能导致细胞外谷氨酸盐的浓度增高，从而引起癫痫发作。

由于FCD中许多仅仅存在结构的异常，而且体积较小。在影像学检查中往往难以发现。在本组中，就有9例患者MRI检查未发现异常。我们体会，发生在颞叶外侧皮层的FCD往往更难以发现。而在头皮长程脑电检查时，如果发现某个部位固定、频繁的尖波或棘波发放，应该对该部位仔细辨认，必要时进行薄层的高分辨率扫描，尤其结合FLAIR成像，可能会提高影像学检查的阳性率。本组有4例患者，就是通过脑电图的提示才发现MRI上的异常。Yoshida等[8]曾报道随访1例患者的MRI，2.5岁时没有异常，而6岁时才出现典型FCD表现，这期间脑电图持续证实该部位有局灶性异常，他们认为FCD可能在髓鞘形成成熟之后才在MRI上表现出来。而Widdess-Walsh等[9]研究证实MRI有无异常表现并不影响手术效果。

总体而言，FCD的手术效果比较理想，这和病灶比较局限有关系。本组患者，术后1级和2级病例占17/21。效果不理想的患者多位于颞叶，这和颞叶FCD往往范围相对较广有关系，超出了安全允许切除的范围；另外1例位于额叶，可能与范围较大有关系。Kim等[10]分析了影响手术效果的各种因素，认为切除不完全、轻微病理改变、继发强直阵挛发作和效果不理想有关系。而Krsek等[11]则认为切除不完全是手术效果不佳的主要原因。我们有1例病例，第一次手术后虽然有所改善，但仍有发作，复查MRI发现病灶仍有残余，再次手术完全切除后随访14个月，仍无发作。另外，不同的病理类型可能也对手术效果产生影响。Krsek等[12]就报道FCD I型的患儿智力较差，行为异常更为多见，手术效果明显比较差。但本组病例未发现这一规律，可能和病例数较少有关系。

本组病例手术的并发症较少，主要发生在双重病理的颞叶切除患者，包括颅内感染和记忆力减退。其中有1例病灶位于中央前回，我们在唤醒麻醉下，进行电刺激确定没有功能，完整切除病灶，效果良好，未出现运到功能障碍。关于发生与功能区的FCD到底有没有功能，尚无明确报道。目前的研究倾向于没有功能，因此可以安全的切除；但报道多针对语言区的病灶[9，13]。

FCD在药物难治性癫痫中占据相当比例，随着神经影像、神经电生理以及对FCD认识的提高和普及，这一比例仍将继续提高。外科切除性手术治疗效果确切，并发症少，应该对这类病人进行积极的手术前评估。

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