闫 春 于进彩 张传涛 郭成业* 王大志 李德爱

（青岛市市立医院，山东 青岛 266071）

多西他赛或培美曲赛联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床对照研究

闫 春 于进彩 张传涛 郭成业* 王大志 李德爱

（青岛市市立医院，山东 青岛 266071）

目的 观察多西他赛联合方案（多西他赛+顺铂）和培美曲赛联合方案（培美曲赛+顺铂）对初治的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和毒副作用。方法 57例晚期NSCLC随机分成他赛联合组和培美曲赛组，入选患者接受≥4个周期化疗，比较两组不同化疗方案的近期疗效和毒副作用及1年的生存率。结果 多西他赛联合组和培美曲赛联合组近期疗效的有效率分别为34.4%、32.1%，两组中位生存期分别为8.9和9.3个月，1年生存率分别为28.4%和31.5%。两组差异均无统计学意义，P＞0.05。毒副作用主要表现在血液和消化道反应，对症处理均可恢复或耐受。结论 多西他赛联合方案和培美曲赛联合方案对晚期NSCLC均有较好的临床疗效，化疗毒副作用主要表现在血液和消化道反应，但均可耐受或恢复。故两种化疗方案均可作为晚期NSCLC的一线治疗方案。

非小细胞肺癌；顺铂；多西他赛；培美曲赛；临床观察研究

肺癌是癌症死亡的主要原因之一。约80%肺癌通常为非小细胞肺癌患者，通常多数已为晚期，丧失了根治性手术的时机。若不治疗中位生存时间为4～5个月，一年生存率不足10%[1]。随着新药的不断出现，非小细胞肺癌 （Non-small cell lung cancer，NSCLC）的治疗效果得到了较大幅度的提高，以化疗为主的综合治疗在晚期NSCLC治疗中占有重要地位[2]。采用完全随机法分组来比较多西他赛（Docetaxel）联合顺铂 （DOC+DDP）和培美曲塞（Pemetrexed）联合顺铂 （Pemetrexed+ DDP）两种不同化疗方案治疗57例晚期NSCLC患者连续化疗4周期的近期疗效、毒副作用和1年生存率。

1 对象与方法

1.1 病例选择及一般资料

选取青岛市市立医院2005年4月1日至2010年5月10日NSCLC患者65例，经病理组织学及细胞学证实为初治晚期（ⅢB～Ⅳ期），采用随机数字表法，完全随机法将患者随机分为多西他赛（Docetaxel）联合组和培美曲塞（Pemetrexed）联合组。全部患者均为初治且连续使用4个周期同样方案的化疗，化疗2个周期结束后评价，除了病情进展改用别的化疗方案外，其余均按原方案再巩固化疗2个周期，最后完成分组治疗病例共计57例，其余3例因经济困难退出，3例依从性差，未按方案接受治疗，2例失访。分组情况如下：多西他赛（Docetaxel）联合组共29例。年龄38～73岁，中位年龄53岁。女11例，男20例。Ⅳ期10例，ⅢB期19例。腺癌11例，鳞癌18例。培美曲塞（Pemetrexed）联合组共28例，年龄36～75岁，中位年龄54岁。女9例，男19例。Ⅳ期8例，ⅢB期20例。腺癌12例，鳞癌16例。所有患者预计生存时间＞90d，接受化疗前的PS评分为0～2。两组患者的基本临床资料差异无显著性。化疗前血常规、肝肾功能及心电图均正常。所有患者均有X线或CT等可测量的客观观察指标，可以评价近期疗效。门诊随访或电话随访。

1.2 治疗方法

培美曲塞（Pemetrexed）联合组方案：培美曲塞（Pemetrexed）500mg/m2溶入生理盐水100mL，快速静脉滴注10min，第1天，顺铂75mg/m2静脉点滴分3d进行。多西他赛（Docetaxel）联合组方案:多西他赛（Docetaxel）60mg/m2溶入生理盐水100mL中，静脉滴注1 h。第1天顺铂75mg/m2静脉点滴，分3d进行。使用多西他赛（Docetaxel）前一日开始口服地塞米松8 mg，每12 h时一次，连用5天。培美曲塞治疗过程中必须补充叶酸和维生素B12。叶酸的补充方法为：治疗开始前7 d中至少口服5 d，整个用药周期内应连续服用，直至末次用药结束后21 d停止。叶酸剂量为每天350～1000 µg，维生素B12补充方法为首次治疗开始前1周内肌注维生素B121000μg，治疗过程中每3个周期即每9周肌注1次。培美曲塞（Pemetrexed）治疗前1至治疗后次日应口服地塞米松4 mg，一日两次，以减少皮疹发生。化疗期间给予恩丹西酮预防呕吐，化疗后每周复查血常规2次，治疗中出现骨髓抑制时给予粒细胞集落刺激因子支持，两种化疗方案均为2 1d重复1次。开始入选65例患者均为初治化疗2个周期结束后评价，除了病情进展改用别的化疗方案外，其余均按原方案再巩固化疗2个周期，最后完成分组治疗病例共计57例，均为初治且连续使用4个周期同样方案的化疗。

1.3 疗效评价标准

疗效评价参照世界卫生组织（WHO）抗癌药物疗效的评价标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD）。有效率=（完全缓解（CR）+部分缓解（PR））/总例数。化疗不良反应参照世界卫生组织（WHO1998年）化疗药物急性或亚急性毒性反应的评价标准分成0～Ⅳ度。1年生存率=患者自接受化疗开始到1年时的存活患者数/总化疗患者数。

1.4 统计学方法

采用SPSS12.0软件进行数据处理，有效率及毒副作用用χ2检验，K-M计算生存率，Logrank和NewStudent法行显著性检验。检验水准a=0.05。

2 结 果

2.1 近期疗效

所有的患者在完成2个周期化疗后开始评价疗效。多西他赛（Docetaxel）联合组和培美曲塞（Pemetrexed）联合组的近期有效率（CR +PR）分别为34.4%（10/29）和32.1%（9/28），差异无统计学意义，P＞0.05。

2.2 生存情况分析

多西他赛（Docetaxel）联合组和培美曲塞（Pemetrexed）联合组患者的中位生存期分别为8.9和9.3个月，1年生存率分别为28.4%和31.5%。两组生存情况的比较差异无统计学意义，P＞0.05（表1）。

表1 两组近期疗效的比较[例（%）]

2.3 毒副作用

两组的毒副作用主要表现为血液毒性和消化道反应。其中Ⅲ和Ⅳ度不良反应两组有统计学差异的为白细胞减少和脱发。白细胞减少Ⅲ和Ⅳ度数据为，多西他赛（Docetaxel）联合组为24.1%（7/29），培美曲塞（Pemetrexed）联合组3.6%（1/28），P＜0.05。脱发Ⅲ和Ⅳ度数据为，多西他赛（Docetaxel）联合组为13.8%（4/29），培美曲塞（Pemetrexed）联合组0%（0/28），P＜0.05。不良反应具体数据见表2。

表2 两组患者毒副作用比较（例）

3 讨 论

本组资料显示:对初治晚期非小细胞肺癌培美曲塞（Pemetrexed）联合组方案的有效率为32.1%，多西他赛（Docetaxel）联合组方案的有效率为34.4%。接受多西他赛（Docetaxel）联合组和培美曲塞（Pemetrexed）联合组方案化疗的初治晚期非小细胞肺癌患者，两组近期疗效的有效率和1年生存率比较均显示无统计学意义，1年生存率分别为28.4%、31.5%，P＞0.05。目前认为，铂类药物（如卡铂或顺铂）与第三代细胞毒性药物（如长春瑞滨、多西他赛（Docetaxel）、吉西他滨、培美曲塞（Pemetrexed））联合应用能够提高生活质量，改善症状，延长患者生存时间[3-4]。培美曲塞（Pemetrexed）是一种多靶点抗叶酸剂，它通过干扰细胞增殖过程中必须的叶酸依赖性代谢过程而发挥作用。体外试验显示，可以抑制胸甘酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖性酶，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成的整个过程[5]。铂类药物（如卡铂或顺铂）与长春瑞滨、多西他赛（Docetaxel）、吉西他滨、培美曲塞（Pemetrexed）联合应用治疗方案对30%～40%的患者生存时间可达1年。

有研究显示培美曲塞（Pemetrexed）与顺铂联合治疗具有协同和叠加作用，两药联用治疗非小细胞肺癌有效率为39%，其机制可能为增强顺铂与DNA嵌合的稳定性以及抑制顺铂损伤后DNA的修复，同时促进顺铂与DNA的结合[6]。培美曲塞（Pemetrexed）单药治疗非小细胞肺癌的有效率为23%。多西他赛（Docetaxel）通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用，为紫杉醇类抗肿瘤药。微管与多西他赛（Docetaxel）的结合不改变原丝的数目。多西他赛（Docetaxel）可与游离的微管蛋白结合，同时抑制其解聚，导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定，促进微管蛋白装配成稳定的微管，从而抑制细胞的有丝分裂。目前临床应用的大多数纺锤体毒性药物在这一点上不同[7-9]，从而阻止了肿瘤细胞的增殖。多西他赛（Docetaxel）与顺铂联合应用也同样具有协同和叠加作用，两药联用治疗非小细胞肺癌的有效率为25%～35%，单药治疗非小细胞肺癌的有效率为26%。这与Smit等[10]分别用标准紫杉醇+顺铂（DDP）、多西他赛（Docetaxel）+顺铂（DDP）、培美曲塞（Pemetrexed）+顺铂（DDP）和高剂量紫杉醇+卡铂4种方案治疗1 207例晚期非小细胞肺癌患者的疗效相等的结果基本一致。在骨髓抑制方面白细胞减少是多西他赛（Docetaxel）的剂量限制性毒性，多西他赛（Docetaxel）联合组的Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少发生率也明显高于培美曲塞（Pemetrexed）联合组，但两组的Ⅲ～Ⅳ度血小板下降发生率无明显差异，总体上，毒副作用方面，两组均以骨髓抑制和消化道反应为主。在脱发方面培美曲塞（Pemetrexed）联合组低于多西他赛（Docetaxel）联合组，其他方面如肝肾功能损害、呕吐、恶心的发生率两组相似。尽管培美曲塞（Pemetrexed）联合组方案和多西他赛（Docetaxel）联合组方案均以骨髓抑制及消化道反应为主，在本组临床资料的对比观察中，应用止吐药治疗和集落刺激因子后均能保障化疗的顺利进行。

本研究显示，培美曲塞（Pemetrexed）联合顺铂方案和多西他赛（Docetaxel）联合顺铂方案均可作为晚期非小细胞肺癌的一线治疗方案，均是晚期非小细胞肺癌初治患者较好的化疗方案，且化疗的药物不良反应反应均能耐受。

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Controlled Clinical Studies of Docetaxel-cisplatin Regimen and Pemetrexed-cisplatin Regimen as Original Chemotherapy for Advanced Non-small Cell Lung Cancer

YAN Chun, YU Jin-cai, ZHANG Chuan-tao, GUO Cheng-ye, WANG Da-zhi, LI De-ai
(Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266071, China)

Objective To investigate the efficacy and toxicity of docetaxel -cisplatin regimen and pemetrexed-cisplatin regimen on advanced non-small cell lung cancer. Methods 57 patients with advanced non-small cell lung cancer were divided into the docetaxel-cisplatin and the pemetrexed-cisplatin groups randomly. All the patients accepted intravenous chemotherapy and preponderated over 4 cycles. A clinical observation on short term effectiveness adverse effects and the 1-year survival rate was per-formed in two groups. Results The short term effective rates in the docetaxel-cisplatin group and pemetrexedcisplatin group were 34.4%、32.1%, respectively. The median survival time was 8.9 and 9.3months, respectively. The 1-year survival rate was 28.4%、31.5% respectively. The short term effectiveness and the 1-year survival state in two groups had no statisti-cally significant difference (P＞0.05). In the adverse effects of the treatment, the major cytotoxicity was leukopenia and Nausea/Vomiting in the two groups, which were tolerable. Conclusions Both docetaxelcisplatin and pemetrexed-cisplatin regimen for advanced non-small cell lung cancer are ef-fective. The side effects of the two regimens are different but all the ad-verse reactions are tolerable. They can become the original chemotherapy for advanced

Non-small cell lung cancer; Cisplatin; Docetaxel; Pemetrexed; Chemotherapy

R734.2

B

1671-8194（2013）27-0034-03

*通讯作者：E-mail ：chengye-guo @126.com