王 鹏宋铁兵李士峰王 浩杨 姣

（1 佳木斯大学药学院，黑龙江 佳木斯 154007；2 大庆油田总医院药学部，黑龙江 大庆 163000）

2-正丁基-5-甲酰基咪唑的合成

王 鹏1宋铁兵2李士峰2王 浩2杨 姣2

（1 佳木斯大学药学院，黑龙江 佳木斯 154007；2 大庆油田总医院药学部，黑龙江 大庆 163000）

以2-正丁基-1H-咪唑-4-酮（2）为原料，经过双（三氯甲基）碳酸酯（3）氯化甲酰化，再经Raney-Ni催化氢化得2-正丁基-5-甲酰基咪唑（1）。用正交试验确定了最佳合成工艺：n（2）：n（3）=1.0:1.2，DMF=30%，反应温度=100℃，反应时间=6h，收率在76%以上。目标化合物用MS和1H NMR表征。

2-正丁基-5-甲酰基咪唑；固体光气；合成；中间体

依普沙坦（Eprosartan）是由史克必成公司开发，于1998年和2000年分别在德国和英国上市的新型抗高血压药，商品名为Teveten。依普沙坦为选择性AT1受体拮抗剂，通过选择性地阻断AT1受体，松弛血管平滑肌，使血管舒张，排钠利水，较少血容量，从而产生降压作用[1]。

2-正丁基-5-甲酰基咪唑（1）是合成依普沙坦的重要中间体之一，近年来相关报道较多，但大多步骤繁琐，条件苛刻，且反应试剂毒性较大（如POCl3，SOCl2）[2-7]。本文采用正交试验设计方法，探讨了以双（三氯甲基）碳酸酯（3）作为甲酰化试剂的绿色合成工艺（图1），确定了最佳反应条件，本法的系统合成研究未见报道。

图1 synthetic route of target compound

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

YRT-3型熔点测定仪（天津大学精密仪器厂）；Agilent 1100型高效液相色谱仪；Shimadzu GCMS-QP505A型质谱仪；德国Bruker A-vance 400NMR型核磁共振仪（CDCl3溶剂）。

所用试剂均为分析纯。

1.2 2-正丁基-5-甲酰基咪唑（1）的合成

在装有冷凝管、搅拌器、温度计的500mL四颈瓶中加入计量好的2-正丁基-1H-咪唑-4-酮（2）、DMF、双（三氯甲基）碳酸酯（3），加入50mL甲苯，搅拌溶解30min后加热升温至某一温度，反应完毕后加水20mL搅拌水解20min，静置后分区水层，水层用20mL甲苯萃取，合并甲苯层并用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，制得淡黄色固体粗品4，mp 93～94℃（文献[7]：mp93～94℃），将4溶于甲醇（300mL）中，搅拌下加入计量好的醋酸钾（5.0g，50mmol）、新制Raney-Ni 7.0g，于室温下通氢反应20h。过滤，浓缩滤液，加水（100mL），用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水（100mL ×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶液，经乙酸乙酯-石油醚（体积比2∶1）重结晶得化合物2-正丁基-5-甲酰基咪唑（1）。mp111.4～112.6℃（文献[7]111.5～112.9℃）。ESI-MS m/z 151[M-H]-。1H-NMR（400MHz，DMSO-d6） δ：0.87（t，3H）、1.27（m，2H）、1.62（m，2H）、2.61（t-2H）、7.90（s，1H） 、9.62（s，1H）、12.53（s，1H）。

2 结果与讨论

2.1 合成2-正丁基-5-甲酰基咪唑的影响因素

根据初步实验结果，采取四因素三水平（L934）进行正交试验，将n（2）：n（3）（A），DMF的用量（以反应物总质量计）（B），反应温度（C），反应时间（D）设为考察因素，按上述反应步骤操作，实验结果见表1。根据表1中极差R的大小，各因素影响的主次顺序为A＞D＞C＞B。最佳反应条件为A2B2C2D3，即n（2）：n（3）=1.0∶1.2，DMF=30%，反应温度=100℃，反应时间=6h，收率在76%以上。

表1 合成2-正丁基-5-甲酰基咪唑的影响因素

2.2 正交试验结果的验证

为验证正交试验的结果，按A2B2C2D3进行了2次重复试验（2-正丁基-1H-咪唑-4-酮 14.1g），分别得到2-正丁基-5-甲酰基咪唑（1）11.6g、11.5g和11.7g，收率分别为76.1%、75.7%和76.9%。

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R914

B

1671-8194（2013）11-0070-02