韩月芝 王岳 苏平菊 关晨晨 侯素云

随着生活水平的提高及饮食结构的变化，糖尿病已成为人类健康的一大杀手，引起了全球医药界的关注。格列喹酮片系第二代口服磺脲类降糖药［1］，为高活性亲胰岛β细胞剂，与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，可诱导产生适量胰岛素，以降低血糖浓度。由于其独特的消除特性，使该药成为磺酰脲类药物中有肾脏损害的糖尿病患者的首选药物［2］。但格列喹酮片属难溶性药物，存在生物利用度低等问题。为了提高其溶出度，改进其口服性能，笔者从原料粒度、粘合剂和崩解剂用量等方面进行试验，考察影响格列喹酮片溶出度的主要因素，从而达到药物快速起效的目的。

1 材料及仪器

格列喹酮原料(天津药物研究所);HLSG110C湿法混合制粒机(北京航空制造工程研究所);DWY-15多功能制丸/包衣机(重庆佳玛机械制造有限公司);ZP1124旋转压片机(上海天祥健台制药);YD-20智能片剂硬度仪(天大天发科技有限公司);JA2603B电子天平(上海精密科学仪器有限公司)。

2 方法与结果

2.1 基本工艺 将辅料过100目筛备用，湿法制粒制软材，20目筛网制粒，沸腾干燥，干燥后加入外加辅料混合压片，考察溶出度。

2.2 制剂处方及工艺优化 选取关键参数原料粒度(A)，粘合剂(聚维酮K30)用量(B)，崩解剂(羧甲基淀粉钠)用量(C)进行L9(34)正交设计试验，见表1。

表1 因素水平设计

分别称取工艺量原辅料，按照L9(34)进行正交设计试验，以素片溶出度为指标，进行分析，正交设计结果见表2。

表2 L9(34)正交实验设计与结果

续表2

方差分析结果见表3。

表3 方差分析

结合方差分析结果可知，原料粒度对溶出度影响明显，粘合剂和崩解剂用量对溶出度有一定的影响，但无显著差异。影响趋势规律为原料粒度(A)﹥粘合剂用量(B)﹥崩解剂用量(C)，实验条件下优化水平组合为A3B2C3，生产中主要控制原料粒度以改善溶出度。按照优化后工艺进行3批中试和相关检测。

3 质量考察

3.1 片剂硬度及脆碎度［3］随机抽取10片，用智能片剂硬度仪检测，片剂硬度在 2.9～3.1kg/cm2，平均硬度为3.0kg/cm2。

按照中国药典2010年版二部附录X G的要求，取样品素片总重约为6.5 g。用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，脆碎度为0.15%，并且无断裂、龟裂及碎片，符合药典要求。

3.2 溶出度试验［3］按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，取本品，以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠10 g，加水1000 ml，用磷酸调节pH值至8.5)500 ml为溶出介质，转速为75转/min，依法操作，经45 min时，取溶液滤过，取续滤液作为供试品溶液;另取格列喹酮对照品约30 mg，精密称定，置100 ml量瓶中，加二甲基甲酰胺10 ml使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取10 ml，置50 ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。在314nm的波长处测定吸光度，计算每片的溶出度，限度为标示量的75%。测定结果在88% ～89%，符合通则要求。另外，取实验样品与北京、天津两个厂家市售的格列喹酮片分别做溶出曲线对比，见图1。由溶出度曲线图可看出，工艺优化后格列喹酮片试验样品，溶出曲线与市售品基本一致。

图1 不同厂家生产格列喹酮片溶出度曲线图

3.3 长期稳定性及加速试验 按照此方法生产的三批中试样品，分别在温度为(40±2)℃、相对湿度为75%RH的恒温恒湿条件下，于0、1、2、3、6个月取样进行加速试验;并于室温自然放置6个月，定期取样考察，结果三批样品均符合质量标准。

4 讨论

综合以上试验，改善原料粒度能够大幅度提升格列喹酮片的溶出度。原料微粉化是一种纯物理过程，即以机械力的方式来减小药物粒径，以达到增大表面积。与其他化学方式相比，粒度改变不会造成药物结构的变化，且操作方便简单，成本低，比较适合大生产。正交试验结果表明，原料粒度对格列喹酮片溶出度有显著影响，粘合剂和崩解剂用量对溶出度影响较小。

按优化后工艺生产的中试样品，稳定性试验结果符合规定，说明该工艺在提高药品生物利用度的同时可以满足质量要求，为工艺放大提供了试验依据。

［1］李洪起，陈刚，连潇嫣，等.格列喹酮片的处方考查及溶出度测定.天津药学，2007，19(5):26-29.

［2］张世举，刘长义.格列哇酮的药理特点及临床应用.中国新药杂志，1997，6(4):246-247.

［3］国家药典委员会.中国药典(二部).北京，化学工业出版社，2010:附录 89，附录86.