栾 爽，韩春晖，窦 佳，宫珊珊（大连市药品检验所，辽宁大连 116021）

我国与国外药典中苯扎氯铵的质量控制标准及相关方法比较

栾 爽＊，韩春晖，窦 佳，宫珊珊（大连市药品检验所，辽宁大连 116021）

目的：为修订和提高2015年版《中国药典》（二部）中苯扎氯铵的质量控制标准及相关方法提供思路。方法：全面比较2015年版《中国药典》（二部）、2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）和《美国药典》（36版）中苯扎氯铵的质量控制标准及相关方法。结果：与2015年版《中国药典》（二部）相比，国外药典规定了苯扎氯铵各取代同系物组成及比例，氨化合物检查采用的方法灵敏度更高，并且增加了苯甲醇、苯甲醛和苄基氯杂质检查，同系物组成比例检查以及平均相对分子量计算。结论：2015年版《中国药典》（二部）中苯扎氯铵的质量控制标准及相关方法仍有提高和完善的必要。

中国药典；英国药典；欧洲药典；美国药典；苯扎氯铵；质量控制标准；方法

杀菌特性源于其季铵离子头基和烷烃链，季铵离子在水中带正电荷，可以吸附于带负电荷的微生物表面形成微团，并逐步渗入细胞浆的类脂层，从而改变细胞膜通透性，使细胞内容物外渗，阻碍其代谢，进而起到杀灭微生物的作用[1]。目前，苯扎氯铵作为防腐剂被广泛应用于滴眼液类制剂中，因此控制其原料药的质量对保证相关制剂的质量和安全性具有重要作用。苯扎氯铵质量控制标准及相关方法收载于2015年版《中国药典》（二部）[2]、2013年版《英国药典》[3]、《欧洲药典》（7.0版）[4]和

《美国药典》（36版）[5]，其中2013年版《英国药典》和《欧洲药典》（7.0版）收载的内容完全一致。本文对我国与国外药典中收载的该方面内容进行全面比较，旨在为修订和提高2015年版《中国药典》（二部）中苯扎氯铵的质量控制标准及相关方法提供思路。

1 我国与其他国家（地区）药典中苯扎氯铵的质量控制标准及相关方法比较

我国与其他国家（地区）药典中苯扎氯铵的质量控制标准及相关方法比较见表1。

2 细化分析

2.1 定义和含量限度

2015年版《中国药典》（二部）仅规定本品为氯化二甲基苄基烃铵的混合物，对苯扎氯铵各取代同系物组成及比例未作规定。2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）规定本品主要由n-C12H25、n-C14H29和n-C16H33取代同系物组成，《美国药典》（36版）规定本品由n-C8H17以及更长链的同系物组成，主要为n-C12H25、n-C14H29和n-C16H33；且2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）和《美国药典》（36版）对苯扎氯铵各取代同系物组成及比例要求一致。

苯扎氯铵的含量限度方面，各国家（地区）药典均以无水物计算，2015年版《中国药典》（二部）限度要求为95.0%～105.0%，2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）限度要求为95.0%～104.0%，《美国药典》（36版）限度范围要求更窄。

表1 我国与其他国家（地区）药典中苯扎氯铵的质量控制标准及相关方法比较Tab 1 Comparison of standards and methods of the quality control of benzalkonium chloride in pharmacopoeias of China and other countries（regions）

续表1Continued tab 1

2.2 性状

2015年版《中国药典》（二部）规定，本品为白色蜡状固体或黄色胶状体，振摇时产生多量泡沫，在水或乙醇中极易溶解；这与2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）的规定基本一致。2015年版《中国药典》（二部）还规定，本品水溶液显中性或弱碱性反应；2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）则规定本品具有吸湿性，加热时熔融为澄明的物质；而《美国药典》（36版）对本品性状未作规定。

2.3 鉴别

2015年版《中国药典》（二部）规定了3种鉴别方法，包括UV法鉴别和2种化学鉴别方法。2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）规定的鉴别方法最多，共5种，包括UV法

鉴别、HPLC法鉴别、物理鉴别和2种化学鉴别方法。《美国药典》（36版）规定了4种鉴别方法，包括HPLC鉴别和3种化学鉴别方法。

2.4 检查

2.4.1 酸碱度 2015年版《中国药典》（二部）、2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）和《美国药典》（36版）规定的检查方法一致，均以溴甲酚紫溶液作为指示剂，以盐酸溶液或氢氧化钠溶液滴定至指示剂变色，加入量应不超过0.1 mL。

2.4.2 溶液的澄清度与颜色 2015年版《中国药典》（二部）既规定了溶液澄清度又规定了溶液颜色，2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）仅规定了溶液颜色，《美国药典》36版未作规定。另外，2015年版《中国药典》（二部）与2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）对于标准比色液的配制方法和色号名称的规定也不同。

2.4.3 水不溶物 2015年版《中国药典》（二部）、《美国药典》（36版）均规定质量浓度为0.1 g/mL的水溶液不得显浑浊，不得有不溶物。2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）未作规定。

2.4.4 氨化合物 2015年版《中国药典》（二部）规定采用化学反应检查法，以嗅觉感官判断结果。2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）和《美国药典》（36版）规定的检查方法一致，为电位滴定法，以电位滴定曲线2个拐点间消耗的滴定液体积差作为判断指标。

2.4.5 水分 2015年版《中国药典》（二部）、2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）规定相同，均为不得过10%，而《美国药典》（36版）规定不得过15%。

2.4.6 炽灼残渣 2015年版《中国药典》（二部）、2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）规定相同，均为不得过0.1%，而《美国药典》（36版）规定不得过2.0%。

2.4.7 同系物组成比例以及平均相对分子量 2015年版《中国药典》（二部）两项均未作规定。2013年版《英国药典》、《欧洲药典》7.0版和《美国药典》36版规定基本一致，均采用HPLC法，色谱柱为氰基键合硅胶柱，以乙腈-pH5.0醋酸盐缓冲液为流动相，检测波长为254 nm；同系物组成比例以及平均相对分子量的计算公式3种药典一致，只是表达形式略有不同。

2.4.8 苯甲醇、苯甲醛和苄

基氯杂质 2015年版《中国药典》（二部）未作规定。2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）和《美国药典》（36版）规定基本一致，均采用HPLC法，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱，以pH 3.5己烷磺酸钠-一水磷酸二氢钠和甲醇为流动相（梯度洗脱），苯甲醇和苄基氯检测波长为210 nm，苯甲醛检测波长为257 nm；杂质含量计算方法及限度规定均相同。

2.5 含量测定

2015年版《中国药典》（二部）、2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）和《美国药典》（36版）均规定采用滴定法，先精密加入碘化钾溶液与本品反应，再用碘酸钾滴定液滴定剩余的碘化钾溶液，结果用空白试验校正；主成分含量计算上，其他国家（地区）药典均规定1 mL碘酸钾滴定液（0.05 mol/L）相当于（平均相对分子量×10－1）mg的苯扎氯铵，2015年版《中国药典》（二部）规定1 mL碘酸钾滴定液（0.05 mol/L）相当于35.40 mg的C22H40ClN，二者表述不同。2015年版《中国药典》（二部）未收载平均相对分子量检查项，直接将平均分子式默认为C22H40ClN（平均相对分子量默认为354），以此来计算苯扎氯铵的含量。而2013年版《英国药典》、欧洲药典》（7.0版）和《美国药典》（36版）均在平均相对分子量检查项下规定，采用HPLC法测定苯扎氯铵各取代同系物的峰面积，将各取代同系物峰面积占所有同系物总峰面积的比乘以各取代同系物分子量，再将各取代同系物计算的结果加和作为平均相对分子量；在含量测定项下，将由此得到的平均相对分子量结果用于苯扎氯铵含量结果计算。

3 讨论

3.1 苯扎氯铵各取代同系物组成及比例规定

2015年版《中国药典》（二部）未对同系物组成及比例作出规定，而2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）和《美国药典》（36版）均对同系物组成及比例作出了明确规定。相比之下，国外药典对于苯扎氯铵原料药的质量控制更严格。有文献报道，苯扎氯铵不同取代同系物的抑菌谱有一定的差异，其中n-C12H25是最有效的酵母菌和真菌抑制剂，n-C14H29和n-C16H33分别能够作用于革兰氏阳性菌和阴性菌[6]。由此可见，苯扎氯铵不同取代同系物组成及比例对其抑菌效用有一定影响。因此，国外药典规定同系物组成及比例的做法对提高苯扎氯铵的质量以及保证其抑菌效用有实际意义，可供我国药典相关标准提高和完善时参考。

3.2 氨化合物检查

2015年版《中国药典》（二部）规定，采用化学反应法检查氨化合物（以嗅觉感官判断结果）。相比之下，2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）和《美国药典》（36版）规定采用的电位滴定法具有灵敏度更高、结果判断指标更可靠的优点，可以作为我国药典相关标准提高和完善的参考方向。

3.3 同系物组成比例检查以及平均相对分子量计算

2015年版《中国药典》（二部）未收载同系物组成比例检查以及平均相对分子量计算两项。2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）和《美国药典》（36版）均收载了上述两个检查项，均规定采用HPLC法测定各同系物的峰面积，以测定得到的各同系物峰面积以及各同系物相对分子量分别按同系物组成比例项下计算公式以及平均相对分子量项下计算公式计算同系物组成比例和平均相对分子量。

平均相对分子量用以计算苯扎氯铵的总含量。2015年版《中国药典》（二部）在含量测定项下计算时规定，每1 mL碘酸钾滴定液（0.05 mol/L）相当于35.40 mg的C22H40ClN，其中C22H40ClN是默认的苯扎氯铵平均分子式，是n-C12H25和n-C14H29取代同系物分子式的均值n-C13H27，按照这个平均分子式得到平均相对分子量为354。但通过查询国家食品药品监督管理总局数据库发现，国内苯扎氯铵原料药仅有一家生产企业，该企业产品主要为n-C12H25取代同系物，同时含有较少量的n-C14H29取代同系物[7]。有文献报道，国产苯扎氯铵n-C12H25和n-C14H29取代同系物的含量分别为95.8%和2.5%[8]，即我国生产的苯扎氯铵原料药中n-C12H25和n-C14H29取代同系物组成比例约为38∶1。因此，简单地将n-C12H25和n-C14H29取代同系物分子式进行平均，以C22H40ClN作为平均分子式、以354作为平均相对分子量进行含量计算会带来结果误差。而2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）和《美国药典》（36版）规定，根据HPLC法测定得到的各取代同系物峰面积占所有同系物总峰面积的比例计算平均相对分子量更接近实际情况，更加合理，据此计算得到的苯扎氯铵总含量也更加准确。这也可以作为我国药典相关标准提高和完善的参考方向。

3.4 苯甲醇、苯甲醛和苄基氯杂质检查

苯扎氯铵的合成工艺为：由十二烷醇合成十二烷基溴，再与二甲胺反应得到二甲基十二烷胺氢溴酸盐，最后与苄基氯反应得到苯扎氯铵。故在其制备过程中可能引入苯甲醇、苯甲醛和苄基氯杂质。2015年版《中国药典》（二部）对上述3种杂质检查未作规定。2013年版《英国药典》、《欧洲药典》（7.0版）和《美国药典》（36版）均采用HPLC法控制上述各杂质的量，由此实现了对其质量更加严格的控制，而这对于提高和完善我国药典的相关标准同样给出了可行的参考方向。

3.5 其他检查项

与国外药典相比，2015年版《中国药典》（二部）对溶液的澄清度与颜色、水不溶物、水分和炽灼残渣几项检查的规定相仿或更为严格，而对含量限度范围的规定略宽。

综上所述，2015年版《中国药典》（二部）中苯扎氯铵的质量控制标准及相关方法仍有提高和完善的必要。

[1] 叶秒华.苯扎氯铵两种HPLC方法的比较与选择[J].亚太传统医药，2010，6（6）：23-25.

[2] 国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[S].2015年版.北京：中国医药科技出版社，2015：604-604.

[3] British Pharmacopoeia Commission.British Pharmacopoeia：2013[S].2012：239-241.

[4] European Pharmacopoeia Commission.European Pharmacopoeia：7.0[S].2010：1461-1463.

[5] United States Pharmacopoeia Commission.United States Pharmacopoeia：36[S].2012：1898-1900.

[6] 丁晓静，车宜平，赵海燕，等.反相高效液相色谱法测定复方化学消毒剂中苯扎氯铵[J].分析测试学报，2006，25（6）：63-66.

[7] 吴建敏，熊婧，黄海伟，等.浅谈HPLC法测定苯扎氯铵含量的计算方法[J].中国药品标准，2013，14（2）：88-89.

[8] 易大为，王静，刘亚威，等.HPLC测定复方妥布霉素滴眼液中苯扎氯铵含量[J].食品与药品，2012，14（9）：340-342.

（编辑：周 箐）

Comparison of Standards and Related Methods of the Quality Control of Benzalkonium Chloride in Pharmacopoeias of China and Foreign

LUAN Shuang，HAN Chunhui，DOU Jia，GONG Shanshan（Dalian Institute for Drug Control，Liaoning Dalian 116021，China）

OBJECTIVE：To provide ideas for revise and improve the standard and related method of the quality control of benzalkonium chloride in Chinese Pharmacopoeia（2015 edition，Ⅱ）.METHODS：The standards and related methods of the quality control of benzalkonium chloride in Chinese Pharmacopoeia（2015 edition，Ⅱ），British Pharmacopoeia（2013 edition），European Pharmacopoeia（7.0 edition）and United States Pharmacopoeia（36 edition）were comprehensively compared.RESULTS：Compared with Chinese Pharmacopoeia（2015 edition，Ⅱ），the standards abroad provided the component and the ratio of the benzalkonium chloride substituted homolog，the method for ammonia compound test had higher sensibility，it also added the test for benzyl alcohol，benzaldehyde and benzyl chloride impurity，as well as the component ratio test and average relative molecular mass calculation.CONCLUSIONS：The standard and related method of the quality control of benzalkonium chloride in Chinese Pharmacopoeia（2015 edition，Ⅱ）still need to be further improved.

Chinese Pharmacopoeia；British Pharmacopoeia；European Pharmacopoeia；United States Pharmacopoeia；Benzalkonium chloride；Standard of the quality control；Method苯扎氯铵又名洁尔灭，是具有杀菌作用的季铵盐类阳离子表面活性剂，是氯化二甲基苄基烃铵的混合物，

R921.2；R921.3/.7；R927

A

1001-0408（2017）06-0831-04

2016-03-23

2017-01-11）

＊副主任药师，硕士。研究方向：药物分析及药品质量标准。电话：0411-84255311。E-mail：luanshuangdl@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.06.30