韩万隆，王 蕾，李 杰

缺血性脑血管病分为暂时性缺血发作(TIA)和脑梗塞，是危害人类生命与健康的三大疾病之一，具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点。当其急性发作时，保持脑血流量和保护脑组织是治疗的主要目的［1］。当前，脑梗死急性期仍以溶栓剂促进血管再通作为临床首选。通过对闭塞的颅内动脉的再通治疗，早期恢复梗塞区域的血供，可使缺血半暗区受损的神经细胞逆转正常，恢复神经功能，减少临床神经学方面的致残［2］。遗憾的是，大多数患者发病后由于治疗时间的相对延迟，错过了最佳时间窗，使梗塞再通率受到极大影响。因而，针对脑梗塞不同病理生理环节的治疗药物备受医药界的关注。目前脑梗塞应用血管扩张的疗效还缺乏循证的临床指南，基于血管扩张剂可能引发脑内盗血的担忧，临床使用慎之又慎，具有改善循环作用的血管扩张剂的选用需要足够的临床实践的支持。本文就具有应用前景的几种血管扩张剂和血小板聚集抑制剂治疗脑梗死的临床疗效及其安全性作一综述。

1 烟酸占替诺(Xanthinol Nicotinate)

缺血性脑血管病主要的病理基础是脑动脉粥样硬化引起血栓形成、管腔狭窄或闭塞，导致脑血流灌注障碍所致。烟酸占替诺具有降低脑和外周血管阻力，改善血液流变学，促进代谢，改善脑功能的作用［1］。其血液动力学特点是，开放关闭的毛细血管，使血液侧向或反向流入阻塞的远端血管，以持续重复增进血液灌注量，再经反射使小动脉和动脉自然扩张，在减低周边血管抗力的同时不影响动脉壁张力，对血压影响甚微，弥补了其他血管扩张剂容易造成血管破裂的不足;促进侧支循环，改善病灶区血液供给，促进血管细胞新陈代谢功能的恢复和神经传导功能的正常发挥，有效避免脑血管病后遗症的发生和发展;增加心脏输出量，不加重心肌负担。这种作用可使心输出量增加100%，血流加速50%～100%，静脉压和肺动脉压减低20%，更有益于伴有心脏疾病的患者的治疗。血液生化学作用是，激活乙酰化酶，促进脂肪代谢，清除血中过高的血脂后，间接改善组织代谢;持续降低血中纤维蛋白原，但不会降至正常水平以下;可减少红细胞的凝集倾向，预防血栓形成，高剂量时尚可促进溶栓，且可避免溶栓引起的脑出血倾向。

烟酸占替诺最初由德国WULFIN 公司生产。其在血液动力学和生化学的双重作用及良好的临床疗效，在欧洲诸国得以广泛应用。汇总资料表明，临床疗效中脑梗塞的总有效率高达91.5%，对缺血性中风症状和体征的改善率分别为:耳鸣93.7%，眩晕93.1%，上肢肌力83.4%，下肢肌力89.2%，感觉障碍87.3%，语言障碍80.4%。并未直接导致近期并发症及远期死亡率增加，而致残率明显降低，生活质量提高。烟酸占替诺的毒副作用报道较少，常见不良反应有部分患者用药早期可出现面部潮红、口干、胸闷、皮疹等［1］。未见严重不良反应的文献报道。治疗组虽无继发性脑出血及其他脏器出血发生，基于安全，急性心肌梗塞、出血性脑血管病急性期、各种急性出血性疾病、二尖瓣狭窄及明显的心功能不全者应禁用。因无全面的安全性评估，故孕妇、哺乳期妇女及儿童亦应禁用。消化性溃疡及血压不稳者慎用。由于受专利技术的制约，国内仅有有限的生产能力，其临床应用并未形成规模。

2 氯吡格雷(Clopidogrel)

基础研究认为，血小板粘附在异常或损伤的内皮表面后，血小板互相聚集(第一相聚集)，并释放出二磷酸腺苷(ADP)，它使更多的血小板发生更致密的聚集，(第二相聚集)，形成牢固而不能解聚的团块(血栓)［1］。氯吡格雷是新一代的血小板聚集抑制剂，可拮抗ADP 所致的血小板聚集。其作用机制在于与血小板的ADP 受体结合，进而ADP 介导的糖蛋白GPIIb/IIIa 复活物的活化受阻，因而血小板聚集被抑制。有学者认为，氯吡格雷是强效血栓素合成酶抑制剂，与阿司匹林的作用机制相似，能抑制血栓素A2(TXA2)生成，同时能促进具有抑制血小板聚集和血管扩张作用的前列腺素的生成，从而能有效抑制凝血过程，并通过打破凝血平衡使已形成的血栓溶解。早期资料提示，氯吡格雷可能具有抗炎作用［3］。正在进行的32 个国家768 个地区有症状患者和无症状高危患者氯吡格雷用于高度动脉粥样硬化血栓形成危险和缺血的稳定性处理及规避(CHARISMA)试验一旦完成，有可扩展氯吡格雷的治疗范围。

基础研究表明，缺血性脑血管病(ICVD)与血小板功能异常密切相关。而血小板的活性和聚集在其发生和发展以及斑块破裂后的血栓形成过程中起重要作用。抗血小板治疗可抑制血小板功能，从而缩小梗死体积和预防复发性卒中。Sanossian 将260 例患者根据发病前服用和未服用抗血小板药物分为两组，抗血小板治疗组92 例和非抗血小板治疗组168 例对比后得出结论，卒中发病前服用抗血小板药物，能降低无卒中发生率或短暂性脑缺血发作患者的缺血性卒中严重程度，而无论发病前是否有脑血管事件，却能增加出院转归良好的可能性。一般单剂量口服75mg/d，即可抑制血小板聚集，达到稳定的抗栓活性。随着剂量增大，出现出血时间的稳定延长。氯吡格雷治疗近期缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)高危患者的动脉粥样硬化性血栓形成(AT)研究中，将7599 例近期卒中或TIA 患者随机分为氯吡格雷75 mg/d;氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林75 mg/d，2 组通过18 d 随访，氯吡格雷组发生颅内出血25 例，联合治疗组发生40 例，2 组致死性出血风险发生率有显著差异。

先前临床多以阿司匹林口服为之，应用中诸多不良反应的出现而存在争议。Hankey 等［4］认为，与阿司匹林相比，氯吡格雷对多发性缺血卒中的预防效果更佳，每100 例患者可减少16 例卒中复发，并且上消化道出血等胃肠道不良反应较小。CARESS 研究［5］表明，氯吡格雷可有效预防早期卒中。CAPRIE 证实，缺血性事件高危患者中氯吡格雷75 mg/d 与阿司匹林325 mg/d 相比较，在降低缺血性卒中，心肌梗死或血管性死亡联合转归指标风险方面，19 185 例患者分组对比结果，两者总体安全性相当;在降低动脉粥样硬化性血管疾病患者缺血性卒中或血管性死亡的联合用药方面优于阿司匹林，其血管性死亡和缺血性卒中的相对危险减少8.7%;与阿司匹林+安慰剂相比，阿司匹林+氯吡格雷能使包括非致死性卒中或血管性死亡在内的主要转归指标的相对危险度降低20%。联合治疗使卒中的相对危险度降低14%［6］。抗血小板聚集药物氯吡格雷在卒中预防中的益处已得到证实，有可能降低卒中的严重程度。有研究证明，血浆血友病因子(vWF)水平与缺血性卒中的发病相关［7-8］。急性脑梗死患者vWF 水平明显升高，并且与患者临床神经功能缺损程度和脑梗死面积呈正相关，提示vWF 水平可能为脑梗死的重要危险因素［9］。由于卒中的严重程度与临床转归有关，因此在发病前服用常规剂量的氯吡格雷已被临床接受。

3 丁咯地尔(Buflomedil)

丁咯地尔通过竞争性抑制α-肾上腺素能受体，抑制血管收缩，抑制血小板聚集，降低血液黏度，改善血液流动性，增强红细胞变形能力［1］。脑梗塞后常伴有脑循环动力学改变，病灶区域血流降低微循环障碍。丁咯地尔能有效改善受损的脑血管微循环的血流灌注，降低脑血管的外周阻力，从而达到抢救缺血半暗区，减轻神经功能缺损程度，改善脑功能，提高患者的运动功能与生活自理能力。欧阳等［10］使用丁咯地尔200 mg 加生理盐水300 ml 静滴，40 滴/min，qd，15 d 与低分子右旋糖酐加复方丹参对照观察50 例，治疗组总有效率90%，对照组75%，2 组比较有显著性差异(P＜0.05)。按第四次全国脑血管病学术会议修订标准比较，治疗前后神经功能缺损积分减少及生活能力改善有显著性差异(P＜0.01)。静滴(6滴/min)过程中有例出现面部潮红，减慢滴速后症状消失，提示应缓慢滴注;1 例轻度头晕，次日症状消失。陈杭英等［11］将150 例患者随机分为3 组:分别于发病1～6 d(60 例)、7～9 d(48 例)、10～12 d(42 例)，使用丁咯地尔200 mg，静滴，qd，15 d，观察进展性脑梗塞发生率及疗效。结果显示，疗程7 d 内进展性脑梗死发生率1～6 d 组36.67%，明显高于7～9 d 组12.5%、10～12 d 组11.9%，有显著性差异(P＜0.01);1～6 d组病性恶化患者中轻型2 例、中型12 例、重型8 例。病程1月时，显效率和总有效率3 组依次为53.33%和63.33%、75%和85.42%、80.95%和88.10%。提示6 d 内中、重度患者不宜使用，1 周后使用相对安全且疗效好。

胡昔权等［12］，临床观察42 例，没有1 例患者，因不能耐受药物的不良反应而停药。治疗过程中出现头晕3 例、头痛1例、心悸2 例、恶心1 例，调慢滴速后，均能耐受继续治疗，滴注结束后1～2 h 内恢复。放射性追踪显示，丁咯地尔能有效地增加病变区脑血管的灌流量，特别是缺血缺氧越严重的部位，血液供应量增加越多，而对正常的脑血管没有影响，因而不会发生脑内盗血现象。治疗前后各项实验室检查及辅助检查均未见异常变化，说明该药安全性良好。

Rothwell 等［13］对2416 例卒中患者资料进行回顾总结，发现23%在卒中前30 d 内有TIA 史，TIA 后卒中比率中再次卒中的发生率更高。对缺血性卒中后，缺血中心区由于脑血流严重不足或完全缺血导致脑细胞死亡，而缺血半暗带由于侧支循环的存在仍可获得部分血液供应，一些神经元一般经过1～2 d 才出现迟发性神经元退化变性，即细胞凋亡［14］。脑梗塞最终的病理生理结果是脑组织的缺血与缺氧。美国国立卫生研究院的卒中溶栓研究发现，在时间窗早期(1.5h 内)溶栓者的近期和远期神经功能均较晚溶栓者好，且脑出血发生率不增加。超过了溶栓时间窗，脑组织得不到有效的血流灌注，将导致神经组织的缺血坏死。其血流降低的程序和缺血持续时间决定着脑组织损伤程度。及时给予溶栓剂和适宜和血管扩张剂，可使局部下降的脑血流回升，命名组织的缺血程序减轻，从而使部分组织避免严重缺血而坏死。脑梗塞急性期血管扩张剂和应用尚无定论。有学者认为，它能使病灶之外的非缺血区域的血管扩张而产生脑内盗血引发缺血性脑水肿(急性脑梗塞致死的常见原因之一)，故建议血管扩张剂于病程2 周后使用为宜，以避免脑内盗血现象。亦有学者认为，对梗塞面积小、起病缓慢者适时使用适宜于病理生理环节的血管扩张剂，能减轻脑缺血程度，促使病灶缺血组织及早得到基本的血液再供应，以减轻脑损伤程度，得以改善患者后遗症状，以期降低致残率和复发率。而改善或维护患者的神经功能正是溶栓后康复治疗的最终目的［15］。

当前，全球范围内对脑梗的治疗中血管扩张剂和血小板聚集抑制剂的临床应用研究和探索依然在缓慢推进。烟酸占替诺具有降低脑和外周围血管阻力，改善血液流变学，促进代谢，改善脑功能的作用。氯吡格雷具有抑制血小板聚集和血管扩张作用，在卒中预防中的益处已得到证实，有可能降低卒中的严重程度。理论上可以改善缺血性卒中患者的转归。然而是，急性缺血性卒中(AIS)患者使用该类药物的安全性和有效性尚缺乏同期或历史对照的前瞻性系列病例报道和大样本的系统评价［16-17］。缺血性卒中诊断水平的发展日新月异，但临床手段却相对滞后［18］。就药物治疗而言，溶栓、降纤、抗凝等均有许多临床问题疏漏。读者若应用上述资料时，尽可能地参考新的准确的资料加以确认，以免误导。

［1］ 陈新谦，金有豫，汤 光，主编.新编药物学［M］.第16 版.北京:人民卫生出版社，2007:305-597.

［2］ Hacke W，Kaste M，Fieschi C，et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke.The European Cooperative Acute Stroke Study(ECASS)［J］.JAMA，1995，274(13):1017.

［3］ Bhatt DL，Topol EJ.Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy［J］.Nat Rev Drug Discov，2003，2(1):15-28.

［4］ Hankey GJ，Sudlow CL，Dunbabin DW. Thienopyridine derivatives(tidopidine clopidogrel)versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients［J］. Cochrane Database Syst Rew，2000，(2):cd001246.

［5］ Markus Hs，Droste DW，Kaps M，et al.Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using doppler embotic signal detection:the clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid(CARESS)tiral［J］.Circulation，2005，111(17):2233-2240.

［6］ Gregory W，Albers Pierre Amarenco J，Donald Easton Ralph L，et al.缺血性卒中的抗栓和溶栓治疗:第七届ACCP 抗栓和溶栓治疗会议［J］.脑血管病杂志，2006，14(3):164-184.

［7］ Cherian P，Hankelboom JW，et al.Enkothelial and platelet activation in acute ischemic stroke and its etiological subtypes［J］. Stroke，2003，34(9):2137.

［8］ Gailani D，Renne T. Intrinsic pathway of coagulation and arterial thromlbosis［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，(12):2507-2513.

［9］ 程业东.脑梗死患者血浆vWF 水平与血小板聚集功能的检测及临床意［J］.安徽医药，2011，2(15):201-202.

［10］ 欧阳同伟，谭炎全.活脑灵治疗脑梗塞50 例临床观察［J］.中国医院药学杂志，2000，20(9):548-549.

［11］ 陈杭英，李翠华. 盐酸丁咯地尔治疗急性脑梗塞时间窗的研究［J］.中华临床新医学，2004，4 (4):307-308.

［12］ 胡昔权，窦祖林，丘卫红，等.丁咯地尔治疗42 例恢复期脑卒中病人［J］.中国新药与临床杂志，2004，23 (9):567-570.

［13］ Rothwell PM，Warlow CP.Timing of TIAs precding stroke:time window for prevention is very short［J］. Neurology，2005，64(5):817-820.

［14］ 付剑亮，邵福源.细胞周期素依赖性激酶与缺血性卒中［J］. 国外医学·脑血管疾病分册，2004，12 (11):846-849.

［15］ 徐 娜，杨子超.溶栓后患者神经功能的维护［J］. 国外医学·脑血管病分册，2004，12(11):814-815.

［16］ Bath PM，Bath-Hextall FJ.Pentoxifylline，propentofylline and pentifylline for acute ischaemic stroke［J］.Cochrane Database Syst Rev，2004，(3):CD000162.

［17］ Bath PM. Theophylline，aminophylline，caffeine and analogues for acute ischaemic stroke［J］. Cochrane Database Syst Rev，2004，(3):CD000211.

［18］ 张微微.缺血性卒中的抗栓治疗［J］.国际脑血管病杂志，2006，14(3):161-163. ?