胡善联张崖冰杨莉何江江

（1上海市卫生发展研究中心，上海200040；2北京大学医学部公共卫生学院，北京100191）

运用药物经济学方法评价2012年版《国家基本药物目录》中的重性精神疾病药物

胡善联1张崖冰1杨莉2何江江1

（1上海市卫生发展研究中心，上海200040；2北京大学医学部公共卫生学院，北京100191）

目的：运用药物经济学评价方法评价2012年版《国家基本药物目录》增补的精神障碍类药物，为重性精神疾病基本药物的遴选提供科学依据。方法：根据不同抗精神疾病药物的限定日剂量（DDD）计算限定日费用（DDC），利用上海市120家样本医院2009-2011年精神障碍类药品销售数据分析不同药物的市场份额；对国内外24篇论文采用文献综述的方法，开展成本-效果的循证评价研究。结果：第二代抗精神疾病药物具有不良反应低的优点，市场份额已占绝对优势且有逐年增加的趋势。成本-效果排序依次为氯氮平、利培酮、奥氮平和喹硫平。结论：将第二代抗精神疾病药物列入2012年版基本药物目录是十分必要的。在基本药物遴选方法中除遵循临床首选和价格外，还要考虑长期治疗的总成本和药物不良反应处理费用，今后在基本药物遴选过程中应更多采用模型分析、性价比分析和药物预算影响分析等方法。

基本药物；抗精神疾病药物；药物经济学评价；2012年版《国家基本药物目录》

重性精神疾病是基本医疗保险需要保障的门诊重大疾病之一，也是促进基本公共卫生服务均等化专项工作中需要防治的一类重要疾病。但从精神疾病的基本药物角度来讲并没有所谓专治重性精神疾病的药物，重性精神疾病药物指的是广义的精神障碍类药物。

2012年 8月10日卫生部药物政策与基本药物制度司基本药物制度处在北京针对2012年版《国家基本药物目录》（以下简称2012年版目录）召开了药物经济学专家座谈会，专门讨论了有关重性精神疾病、耐多药结核和艾滋病机会性感染相关疾病基本药物的意见。鉴于提出的18个拟讨论的重性精神疾病药物中，新增的丙戊酸、卡马西平主要用于治疗癫痫，而非精神类药物，因此不在本文讨论范围内，2012年版目录中实际只有16个精神障碍类药物。

精神分裂症是一组严重的精神疾病，因症状持续、起病于青壮年而导致较高的患病率和严重的功能损害，常危及家庭和社会的安全和稳定，需要积极、系统地长期治疗。在2009年版《国家基本药物目录（基层医疗机构配备使用部分）》（以下简称2009年版目录）中有关精神障碍的治疗用药只有7个品种（即氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、阿米替林、地西泮、艾司唑仑、多塞平），均属经典抗精神病药，主要作用机制与阻断中枢多巴胺D2受体有关，其不良反应特别是严重的锥体外系症状（EPS），会导致患者持续的功能损害、治疗依从性差。而2012年版目录中的精神障碍用药，经过临床专家的推荐和遴选，将增加到16种，其中新增药品品种增加一倍多（包括舒必利、氯氮平、利培酮、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氯米帕明、碳酸锂、五氟利多，共9种）。这些药物的机理主要是通过阻断5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和调节谷氨酸受体等多种受体而起治疗作用，都属于第二代抗精神病药物，具有高效低毒的特性。增补基本药物后使临床抗精神病药物的应用更趋合理和经济。

1 重性精神疾病药物的限定日费用（DDC）和价格的比较

治疗重性精神疾病的基本药物遴选主要应该考虑的因素是其临床价值，包括疗效可靠、药物安全、价格低廉。在列入2012年版目录的精神疾患相关基本药物中除了利培酮、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氯米帕明外，其他药物的DDC均在1元以下。从解剖学、治疗学、化学（Anatomical，Therapeutic，Chemical，ATC）分类来看，抗精神疾病用药主要是N-神经系统用药中的N05（精神抑制药）和N06（精神兴奋药）。每个小类的药物由于化学结构的不同，其作用机理和适用情况不同，故在选择重性精神疾病基本药物时要兼顾主要的小类。

表1 2012年版目录中精神障碍基本药物价格区间和DDC

2 重性精神疾病药物的市场份额

分析重性精神疾病药物的市场份额时采用销售数量（用药频度，DDDs）和销售金额表示。有关概念介绍如下：①确定限定日剂量（DDD）值：以《中国药典》（2010年版）规定的剂量为准，药典未收载的药品结合其说明书及临床实际而定，作为用药频度分析的单位；②以药品的总用药量除以相应的DDD值求得该药的DDDs；③用总用药金额除以相应的DDDs数，求得该药的DDC，DDC代表药品的总价格水平，表示患者应用该药的平均日费用。DDC越大，表示患者的经济负担越重。但有些DDD值和说明书上的日用量有一定的差异，对DDDs和DDC会有一定的影响。如氯米帕明、碳酸锂和五氟利多的DDDs很小，利培酮、帕罗西汀和舍曲林的DDC略高，其他药品代表品规的DDC都很低。

分析上海市 120家样本医院的 2009-2011年药品销售数据（数据来源于上海食品药品监督管理局药物情报所），结果见表2。2009年版目录中抗精神病药物氯丙嗪、奋乃静和氟哌啶醇3种药物所占的市场份额很少，2011年仅占销售数量的14%和销售金额的1.5%。而属于第二代的抗精神病药物，如利培酮、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林占有市场的绝对优势，而且有逐年增加的趋势。因此将第二代抗精神病药物列入2012年版目录是十分必要的。

表2 重性精神疾病基本药物的市场份额

3 重性精神疾病药物的总体经济性评价

杨莉等[1-2]曾对第二代抗精神病药物经济学评价进行系统综述和成本-效果的循证评价。基本结论是国外多为多中心研究，样本量较大；从研究期限来看，国外采用模型法设计，多为1年以上长期（包括急性期和维持期）的研究设计，关注间接成本或至少包括直接医疗成本。而国内的研究局限于1个研究中心且样本量较小，研究时间短，均为几周至几个月的急性期研究，偏重于药品成本而不是整个疾病的治疗成本。结果证实第二代抗精神病药物比第一代经典抗精神病药物不仅减少了不良事件的发生率，同时也降低了总的治疗成本。但第二代抗精神病药物之间的还存在着较大的差异，需要更多长期的药物经济学研究来评价它们的成本-效果。根据急性期评价结果，第二代抗精神病药物按成本-效果排序依次为：氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平；现有证据表明喹硫平的效果与第一代抗精神病药物无显著差异，且费用更贵。

4 重性精神疾病用药的成本-效果比较

杨莉等[1-2]在Medline、Pubmed、Ovid、ScienceDirect和Proquest数据库内以“antipsychotics”、“cost”、“effectiveness”等关键词检索 1995-2005年间的国外第二代抗精神病药物经济学评价文献（包括综述和研究）19篇。国内药物经济学评价文献采用CNKI检索，关键词为“抗精神病药”、“成本”、“效果”，同样检索10年内与关键词有关的国内公开发表文献共18篇。排除综述和二次文献研究后，共得到国外文献13篇和国内文献11篇。

从国外药物经济学评价结果来看，主要的结论有以下几点：①用Markov模型分析5年的结果显示奥氮平比氟哌啶醇经济，奥氮平和利培酮比氟哌啶醇效果更优；②奥氮平与利培酮的治疗成本-效果相当，但利培酮比奥氮平成本低；③门诊病人费用奥氮平高于利培酮，但总成本两者相当（见表3）。

在国内文献方面，共收集到11篇精神障碍药物方面的论文。大部分为回顾性的短期调查，从2个月到1年不等。主要的结论有：①住院成本利培酮低于喹硫平和氯氮平，显示氯丙嗪不良反应较重，氯氮平的不良反应高于利培酮和喹硫平；②第二代抗精神病药物（氯氮平、奥氮平 、利培酮、喹硫平）与传统抗精神病药物相比（氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、舒必利）疗效相似，但不良反应及费用较低；③利培酮与氯氮平治疗成本和疗效相当，未见明显差异，但有的报告认为利培酮效益/成本更优（见表4）。

表3 国外药物经济学评价结果

续表3

表4 国内药物经济学评价结果

续表4

5 对4类基本精神障碍药物遴选的方法研究

在不同精神障碍药物遴选中应综合评价，比较不同药物的疗效、安全性、成本-效果几方面的评价指标。根据Kane JM等[28]对抗精神病药不良反应的分级，假定各不良反应权重相等，按高3分、中2分、低1分，对不良反应进行综合评分，并将总分转化为0～1分（见表5），结果显示利培酮的不良反应率最低。

另一种方法是结合Davis JM等[29]对药物疗效的评价和Kane JM等对药物不良反应的评价，对抗精神病药物的效果进行综合评分（假定疗效的权重为0.8，不良反应的权重为 0.2），并计算成本-效果比。结果以氯氮平最具有成本-效果，其次是利培酮（见表6）。

表5 抗精神病药物不良反应比较

6 对增补精神障碍药物目录的几点意见

如何应用药物经济学评价的方法进行基本药物遴选一直是一个比较困惑的问题。一方面涉及到研究方法学的问题，另一方面涉及研究队伍的能力建设问题。本次国家动态调整、增补基本精神障碍类药物也提供了一个机会，去探索如何应用药物经济学研究的方法去寻找证据的过程。

表6 第二代抗精神病药物的成本-效果分析

在英国国家健康和临床研究所（NICE）[30]评价药物时，主要是由药品生产企业提供药物经济学的评价依据。企业委托科研机构提供药物经济学的评价证据，最后提出对新药的处理意见，即被接受纳入报销目录或者被排除在外；除了提供相应的临床试验证据外，主要的审议过程是依据系统的文献检索，即系统评价（systematic review）和Meta分析的结果。

鉴于时间紧迫，本研究仅利用了1995-2005年的文献检索结果，只对部分抗精神病药品进行了药物经济学的评价，包括氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇、舒必利、氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平。从结果来看，传统的氯丙嗪、奋乃静、氟哌啶醇和第二代的抗精神病药物舒必利、氯氮平、利培酮、奥氮平都具有一定的成本-效果，均可纳入基本药物目录。而奥氮平、喹硫平由于成本-效果不够理想，不宜纳入基本药物目录。

对基本药物的遴选，依据的条件主要还是遵循临床首选，充分考虑疗效、安全、质量、成本、价格等因素。目前中国在基本药物遴选中比较注重价格的高低及DDC。但从药物经济学的角度需要考虑的是治疗总成本以及药物不良反应的处理费用。慢性精神分裂症更需要了解长期的成本-效果分析而不是短期的成本-效果分析结果。国外经常应用药物经济学模型的分析，对长期的效果和费用进行预测，不失为快速药物经济学评价的方法之一。从我国国家药政部门和药物经济学专业机构角度来看，运用系统文献评估、Meta分析，加上模型法的应用，可能是一种比较切合实际的、快速的药物经济学遴选和评价的研究方法。

另一个可操作性的方法是在对同一小类中的抗精神病药物进行“性价比”的比较。可以邀请药学和临床专家对不同药物的疗效作综合评分，综合评分与价格的比值可以粗略地作为性价比。在没有条件作药物经济学评价的时候，这个办法或许可以尝试。

目前在运用药物经济学方法遴选基本药物过程中还要防止两种倾向：一是只按照药物的价格（购置成本）来遴选药物，二是只研究药物的成本-效果，没有进行药物预算的影响分析。新增的基本抗精神疾病药物利培酮、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林是目前市场上较贵的精神障碍类药物，如广泛应用于精神分裂症的一线治疗，对整个抗精神病药物的费用将会带来什么样的影响值得进一步研究。另外，鉴于抗精神疾病用药人群的特殊性，建议对这类药物的剂型可以放宽，尤其是缓释剂型等增加方便性的剂型。

致谢：本文呈上海市精神卫生中心肖泽萍教授审阅并提出宝贵意见，特此致谢！

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Evaluation of the Drugs for Serious Mental Illness in National Essential Medicine List of 2012 Edition Using Pharmacoeconomics Method

Hu Shanlian1，Zhang Yabing1，Yang Li2，He Jiangjiang1（1 Shanghai Health Development and Research Center，Shanghai 200040，China；2 The School of Public Health of Peking University，Beijing 100191）

Objective:To evaluate the antipsychotic drugs in National Essential Medicine List of 2012 edition using pharmacoeconomics method so as to provide the scientific evidence for the selection of essential medicines for severe mental illness.Methods：Based on the defined daily dose （DDD）and the daily dose cost（DDC）of different antipsychotic drugs and using the sales data of psychiatric drugs during 2009-2011 from 120 sampled hospitals in Shanghai，the market share of different antipsychotic agents was analyzed.A systematic review was conducted of 24 international and domestic literatures to collect evidence-based cost-effectiveness evaluation results.Results：The second generation antipsychotics are of low rate of side effects and have a predominance market share with a yearly increasing trend.By the comparison of relative cost-effectiveness analysis，the results ranked as clozapine，risperidone，olanzapine and guetiapine.Conclusion：It is necessary to enrol the second generation antipsychotics in National Essential Medicine List of 2012 edition.For the selection of essential medicines，consideration should not only be given to the clinical efficacy and their cost，but also the costs for the long-term treatment and adverse reactions.In the future，more studies should be done on modeling method，value-cost comparison and budget impact analysis.

Essential Medicines；Antipsychotics；Pharmacoeconomics Evaluation；National Essential Medicine List of 2012 Edition

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.07.001

2012-11-13）

胡善联，男，教授，博士生导师。研究方向：卫生经济学、卫生管理和流行病学。通讯作者E-mail：hushanlian@hotmail.com