中药毒副反应的应对策略

2013-01-23朱永洙

中国医药指南 2013年5期

关键词：毒副中药饮片毒性

朱永洙

（吉林省延吉市延边大学附属医院药剂科，吉林延吉133000）

中药毒副反应的应对策略

朱永洙

（吉林省延吉市延边大学附属医院药剂科，吉林延吉133000）

目的为了预防中药毒副反应的发生。方法通过对有关中药毒副反应的文献进行综合分析，找出产生毒副反应的因素，确定有效的应对方法。结果引起中药毒副反应的因素有处方超量、炮制不合格、用法不当、久服蓄积中毒、配伍不合理等，这些因素引起肝毒性、肾毒性、神经毒性、生殖毒性等，应加强中药饮片质量与使用的科学化、规范化、法制化管理，防范中药毒副反应的发生。结论通过加强中药的科学管理，提高中医药人员的素质，大力开展中药药学服务，可以预防中药毒副反应的发生。

中药；毒副反应；配伍；救治；预防；

中药毒副反应是指药物进入人体后能损害人体组织器官，扰乱或破坏机体生理功能，使机体产生病理变化甚至危及生命的不良反应。据文献记载中药毒副反应有逐年上升趋势[1]，因此，应高度重视并积极预防和治疗中药毒副反应。

1 引起中药毒副反应的因素

1.1 处方超量、误服、炮制不合格

如超量服用苦杏仁、桃仁致中毒死亡，因苦杏仁与桃仁中含有苦杏仁苷，水解后产生氢氰酸，大量内服可麻痹延髓的呼吸中枢，引起中毒死亡[2]。幼儿误食龙葵引起中毒，因龙葵中含有龙葵碱，引起腐蚀胃肠道黏膜，麻痹中枢神经，对红细胞产生溶血，损害心肌，透过血-生殖腺屏障干扰精子正常形成与成熟，抑制骨髓细胞的生长[3]。有些药材未经炮制或炮制不当会引起毒副反应，如经过炮制后的苍耳子没有毒性，但生苍耳子是有毒的。以朱砂为例，加工朱砂时需要水飞，即不断加水研磨，才能得到红色细粉的正品。而现在采用机械加工，使用球磨机研磨后，所得细粉发黑，说明已有游离汞产生，若采用这样的朱砂，容易发生毒副反应[4]。

1.2 用法不当、药不对症、盲目使用偏方

不适当地随意超量使用国家药典中明确规定的常用量，容易发生毒副反应。三七是一味很好的活血止血药，口服治疗量1～5g/次时，无明显副作用，若口服10g/次以上，可引起房室传导阻滞[5]。治病忽视辨证论治的理论，随意用药或使用偏方，容易引起药不对症，导致病情加重，甚至可能造成严重的不良后果。

1.3 久服蓄积中毒、使用伪劣中药、个体差异

很多中药服用时间过久，容易出现蓄积中毒，如牛黄解毒丸可因雄黄在体内被部分吸收并蓄积，引起砷中毒[6]。造成中药毒副反应的主要原因是中药饮片质量的优劣，中药由野生改为人工种植，种植过程中受化肥、农药、水源等因素的影响，药材会受一定程度的污染，不可保持其药材的纯天然、无污染性，药材的品种选择，采收季节，炮制方法及贮存等有一定的影响，可导致中药材的药效发生变化，以至发生毒副反应[7]。过敏体质用药要慎重，某些中药尽管对一般人无不良反应，但过敏体质者就表现得非常敏感，也可致过敏或中毒。中药的剂量大小因人而异，使用存在着个体差异，老幼体弱者适当减少剂量[8]。

1.4 用药配伍、使用方法不合理

中药配伍禁忌的“十八反、十九畏”中所列的药物不能混合使用[9]，因为，无论文献资料、临床观察及实验研究目前均无统一的结论[10]，必须采取慎重的态度，以免产生毒副作用，造成医疗事故。某些毒性不大的药物可因配伍不当而加剧其原有的毒性，甚至一些单用无害的药物，也可因配伍不妥而产生毒性[11]。山豆根与神曲同煎口服，可致不良反应，出现心慌、出汗、恶心、呕吐，属“相反”配伍。其毒性加大可能由两药同煎促进生物碱溶出或促进生物碱的吸收、利用或毒性更大的新生物碱生成或药酶竞争等所致。山豆根中苦参碱有烟碱样作用，能使胆碱能自主呼吸系统兴奋，中枢神经系统麻痹，从而出现头昏、呕吐、出汗、惊厥等症状；金雀花碱能反射性兴奋呼吸中枢和血管运动中枢，使呼吸急促，心跳加快，血压升高[12]。中西药不合理联用，会产生或增加不良反应。含有机酸类中药及中成药，不能与磺胺类西药同服，因同服后易在肾小管中析出结晶，引起结晶尿、血尿，乃至尿闭、肾功能衰竭[13]。银杏叶片和地高辛片合用，银杏叶片可使地高辛的血药浓度升高而增加中毒的危险。一般认为长时间煎煮可以减毒，如附子先煎1h，则毒性可以减少许多，但也有相反的情况，如山豆根煎煮时间越长，则不良反应相应愈强[14]。研磨朱砂时，避免使用含铅成分的容器，否则会引起心悸、恶心、腹痛、汗出、肢冷、面色苍白等毒副反应。

2 中药毒副反应的临床表现及机理

2.1 中药毒副反应的临床表现

乌头属植物、马钱子、秋水仙、汉防己、斑螯、莪术、洋金花、莨菪、广豆根、长春花、三尖杉、喜树果、杏仁、桃仁等，这些药物的毒性成分多为生物碱，对中枢神经往往是先兴奋，后抑制，严重者导致中枢麻痹。如马钱子，因含士的宁，若过量使用则先兴奋延髓的反射机能，其次兴奋延髓的呼吸中枢，最后可因呼吸肌痉挛窒息而死，士的宁的致死量为0.1～0.12g。这类药物在临床中毒后常表现惊厥、谵妄、麻痹、闪击样昏倒等症状[15]；乌头、藜芦、商陆等中毒可出现胸闷、气短、心力衰竭、心搏骤停；消化系统的表现：雷公藤、乌头、附子等中毒可出现恶心呕吐、腹痛、腹泻、呕血、便血；泌尿系统的表现：关木通、斑蝥、马兜铃等中毒可出现尿频、尿急、尿痛、血尿、少尿或无尿、急性肾功能衰竭；其他表现：洋金花、山豆根、甜瓜蒂等中毒可出现神志不清、血压下降、呼吸急促、脉搏细弱；雄黄、黄药子、金果榄等中毒可出现色素沉着、皮肤水肿、珠蛋白生成障碍性贫血、药物中毒性肝炎。

2.2 中药毒副反应的机理

2.2.1 肝毒性

中药致肝毒性机理有：脂质代谢异常、肝细胞损伤、肝脏胆汁生成和排泄异常、肝脏纤维化、肝细胞稳定性和钙内流变化[16]。服用大剂量薄荷油可导致肝损伤，其机制是大量的自由基在肝组织中产生，使脂质、蛋白质和核酸的双键发生改变，致使细胞膜受损，通透性改变，存在于细胞质或线粒体内的AST（天门冬酸氨基转换酶）、ALT（丙氨酸氨基转换酶）释放到血液中；栀子苷是栀子的有效成分，也是其毒性成分，栀子苷使肝组织中微粒体细胞色素CYP3A2的含量和活性均降低，其机制是栀子苷能抑制CYP3A2使毒性成分代谢减慢、蓄积[17]。

2.2.2 肾毒性

邱丽颖[18]等用合欢皮总苷对小鼠进行肾毒性及其机制的研究，结果发现致毒剂量的合欢皮总苷使肾细胞凋亡数目增多，以肾小球为明显，且肾组织的SOD和GSH-Px活性下降，可能是导致肾组织细胞凋亡的原因之一。氧化损伤是引起细胞凋亡的重要诱发因素之一，当机体抗氧化能力下降，造成活性氧物质增多，引起线粒体突变。突变的线粒体可通过降低电子传递链中关键蛋白的表达而进一步放大氧化应激的效应，使线粒体膜电位丢失、ATP合成下降、细胞内钙稳态失调，并激活凋亡相关信号如细胞色素C、凋亡诱导因子等而触发细胞凋亡[19]。

2.2.3 神经毒性

含砷中药会损害脑部神经元，发生脑肿胀、脑出血、中枢神经系统缺氧和功能紊乱。乌头类中药含乌头碱，破坏Ca2+离子通道转运的ATP酶，引起Ca2+运输障碍，使神经冲动传递过程中神经递质积累过多，造成神经元坏死，并降低转运H+、Na+、K+等离子的ATP酶的表达，导致能量代谢抑制、神经冲动传递抑制及神经元细胞受损[20]。

2.2.4 生殖毒性

雷公藤生殖毒性对女性的临床表现是月经减少、闭经、卵巢早衰。其损伤机制是抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，从而抑制卵泡和黄体的形成与排卵，降低雌激素和孕激素水平；对男性的临床表现是精子数量减少、畸形增多。其损伤机制是雷公藤多苷通过一系列途径诱导Bax和Fasl基因的表达，促进睾丸组织生精细胞和精子细胞的凋亡[21]。

3 中药毒副反应的应对策略

3.1 毒物的排出

首先，消除尚未吸收的毒物，可用催吐法和洗胃法。催吐法采用手指、匙柄等物刺激咽喉黏膜，引起呕吐。无效时，可饮浓盐水（3%）300mL。注意：腐蚀性药物中毒、虚脱、昏迷、惊厥、抽搐、食道静脉曲张、主动脉瘤、溃疡病出血、心脏病、高血压、肝硬变、动脉硬化及孕妇禁用。催吐法效果不好时，立即采用洗胃法。一切化学性毒物中毒，除了氯化物中毒以外，可采用0.2%～0.5%活性炭混悬液。氯化物中毒可采用5%硫代硫酸钠溶液。注意：中毒引起的惊厥、抽搐尚未被控制之前不可洗胃，患上消化道出血或胃穿孔、食管静脉曲张、严重心脏病或主动脉瘤的病人禁用此法。其次，加速排出已吸收毒物。给予中毒病人足够的维生素C和葡萄糖，以增强肝脏的解毒功能；大量补液如多饮开水、静脉滴注生理盐水或葡萄糖注射液。阻遏毒物的吸收：强烈刺激性或腐蚀剂中毒时，可用牛奶、生鸡蛋清、豆浆、豆油等。采用活性炭20g～30g冲服。

3.2 救治

常用药有阿托品、亚甲蓝、巴比妥类、尼可刹米、间羟胺、肾上腺素、氯丙嗪等。通用解毒剂有：绿豆150g，甘草15g，煎汤300mL饮服。如马钱子中毒时，将病人置于暗室，避免声、光刺激；饮用牛奶、蛋清，保护胃黏膜并以硫酸镁导泻[22]；输氧、静注安定10～20mg；甘草煎水服，每4小时1次；惊厥时，应熄风止痉，用蜈蚣3条，全蝎6g，研末冲服，轻度痉挛时用肉桂9g煎服。

3.3 预防

3.3.1 加强中药的科学管理

建立健全中药饮片质量标准，加强中药饮片市场的监督力度，把好中药饮片加工质量关，把好中药饮片的入库关，严格按照储存条件进行储存，并定期检查，发现问题及时解决。有的中药饮片具有一定毒性，如马钱子、雄黄等在入库时就要专门进行登记，记录需至少两人复核签字，设专门账册，专册登记、专人管理、专柜进行加锁。严格执行双人核对制，防范调剂差错。调配含有毒性中药饮片处方时，处方量每次需＜2d用量。对未标注“生用”的饮片处方，应予炮制品。毒性中药饮片处方应至少保存2年以备检查[23]。建立完善的不良反应监测体系和逐级申报、管理、分析系统[24]，及时发现有害的不良反应事件并分析和管理，减少毒副反应的发生。加快对中药饮片质量的科学化、规范化、法制化管理，保障人民群众用药安全有效。

3.3.2 提高中医药人员的素质

要高度重视中医药人员的业务学习和职业道德教育，定期进行学术讲座，努力提高专业素质。药师要有较强的心理素质和身体素质并树立严谨的、科学的工作作风，掌握扎实的现代药学专业知识和相关学科知识，为病人提供全方位的药学服务，大好基础。药师要努力提高开展药学保健工作的能力，积极参与临床药物治疗，指导病人正确用药，防止发生药物毒副反应。

3.3.3 大力开展中药药学服务

药师要从合理的选用药物、药物的合理配伍、合理的给药剂量、适应症用药、是否药物滥用等方面进行药学服务。中医治病精髓是辨证论治，药证相符，配伍合理，则不易对机体产生损害[25]。配伍是中药应用特色之一，尤其对于有毒中药，可以通过配伍调整药物的偏性、降低毒性作用。例如附子配伍甘草，甘草酸与附子中的酯型生物碱产生沉淀从而降低附子毒性；干姜与附子合煎减少附子中乌头类生物碱的煎出；龙胆泻肝汤方中的佐使药当归、生地、甘草可以减少煎出过程中马兜铃酸的溶出[26]。特殊人群（孕妇、哺乳期妇女、老年人、儿童、脏器功能不全等）用药要结合其生理、病理特点及疾病状况对药物的吸收、分布、代谢、排泄所造成的影响，尽可能做到个体化给药[27]。大力开展药物咨询活动，建立药师与患者双向交流平台[28]，有执业药师指导合理用药[29]。确保用药安全、有效、经济。

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