黄体功能不健的发病机理研究

2012-12-09司晨君赵可宁

云南中医中药杂志 2012年3期

司晨君，赵可宁

(1.南京中医药大学，江苏南京 210029； 2.江苏省中医医院，江苏南京 210029)

黄体功能不健(LPD)是由Jone于1949年首次提出，是指黄体发育不良或过早退化，孕酮(P)分泌不足，或子宫内膜对P反应性降低而引起的分泌期子宫内膜发育迟缓或停滞，或基质和腺体发育不同步。是最常见而轻微的卵巢功能异常，可引起月经不调，临床上更多的是影响胚泡着床导致不孕或造成反复自然流产，古代医籍无“黄体功能不健”这一病名，根据黄体功能不健致月经频发、经前点滴出血、崩漏、不孕、反复早期流产等的临床表现，属于中医“月经不调”、“不孕”、“胎漏”、“滑胎”等病范畴。笔者现将中西医关于黄体功能不健的发病机理综述如下。

1 西医学发病机理

1.1 垂体分泌促黄体生成素(LH)不典型血清LH是维持黄体功能必不可少的蛋白激素，卵泡的破裂和转变为黄体取决于LH峰，而少量的LH持续性脉冲式释放是维持黄体功能和孕酮分泌所必须的[1]。

1.2 血清泌乳素(PRL)增高适当的PRL水平是维持黄体正常功能的重要因素，但血中过高的PRL可以引起LPD，主要通过以下两个途径：①作用于下丘脑-垂体轴影响促性腺激素的释放和分泌；② 直接抑制卵泡：卵巢滤泡组织培养表明，孕酮的产生前要有一定量的PRL，但过量的PRL反而对孕酮的分泌起抑制作用，可使黄体功能缺陷，另一方面，若PRL浓度过低也难以维持正常黄体功能[2]。

1.3 高雄激素血症 Smith等[3]发现高雄激素血症患者黄体期缩短，体外实验发现黄体不产生雄激素，当少量雄激素存在时，孕激素产生减少。Gooren等发现外源性雄激素可以缩短女性Trans-sexual患者的黄体期而延长其卵泡期，认为LPD与雄激素过量有关。

1.4 卵泡发育不良和黄体形成缺陷顾玲芬[4]应用阴道B超连续监测不孕症患者76例，其中正常单卵泡排卵者48例(单卵泡组)，正常双卵泡排卵者5例(双卵泡组)，小卵泡排卵者14例(小卵泡组)，多囊卵巢排卵者3例(PCO组)，卵泡不破裂黄素化综台征排卵者6例(LUFS组)。结果单卵泡组子宫内膜发育迟缓2例，黄体期过短5例，LPD的发生率为14.58%；双卵泡组黄体功能均正常，小卵泡组子宫内膜发育迟缓3例，黄体过短5例，发生率为57.14%；PCO组子宫内膜发育迟缓1侧，黄体期过短1例；LUFS组无子官内膜发育迟缓，黄体期过短3例；后3种类型的LPD发生率为56.52%，与正常卵泡组比较，差异有显著性(P<0.05)，提示黄体功能和卵泡的发育类型密切相关。

1.5 子宫内膜ER、PR、bal-2和bax蛋白表达的紊乱刘氏等[5]通过测定35例LDP患者和19例对照组子宫内膜雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、bcl-2和bax蛋白的表达、子宫内膜凋亡指数，探讨ER、PR、细胞凋亡在LPD患者子宫内膜病变中的意义，结果显示LDP组患者子宫内膜腺上皮细胞，间质细胞ER和腺上皮细胞PR表达均较对照组高(P<0.05)；腺上皮细胞和间质细胞bcl-2蛋白表达均较对照组高(P<0.01)，bax蛋白表达均较对照组高(P<0.05)。说明LDP患者月经期子宫内膜ER、PR的产生明显紊乱，腺上皮细胞PR在分泌期不降，影响受精卵的着床，bal-2和bax蛋白表达的紊乱，造成LDP患者子宫内膜上皮和间质细胞细胞凋亡指数下降的后果，使子宫内膜为着床准备的局部免疫微环境受到破坏，这些都可能是造成不孕或流产的原因。

1.6 子宫动脉血流阻力增高王氏等[6]通过LDP患者子宫血流阻力的测定，探索子宫动脉血流阻力变化与LDP的关系，结果显示LPD组子宫动脉阻力明显增高，其血流状态与正常组有显著性差异(P<0.05)，子宫动脉阻力增高，血流灌注减少，子宫内膜增生程度低。在黄体期又不能受孕激素充分影响，使孕卵无法着床或着床后稳定性差，无法完成正常妊娠。

1.7 子宫内膜整合素β3表达缺陷张媛等[7]应用单克隆免疫组织化学技术对8例组织学诊断黄体功能不健全的不孕妇女和13例健康育龄妇女尿黄体生成激素(LH)峰出现后6～10 d子宫内膜整合素β3的表达进行检测。同时在扫描电镜(SEM)下观察2组着床期子宫内膜超微结构特点。结果：LPD患者着床期子宫内膜腺上皮整合素β3 表达缺失，低于正常对照组(P<0.01)；扫描电镜下观察LPD组子宫内膜细胞胞膜转换延迟，胞饮小泡发育滞后于正常对照组2 d以上。结论：LPD患者子宫内膜组织学上的成熟延迟和整合素β3表达缺陷，延迟开放的着床窗和受损的内膜容受性影响了胚泡的着床，是导致LPD不孕的重要原因。

1.8 肿瘤坏死因子的高表达白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子a(TNF-α)参与卵泡发育、排卵、闭锁、类固醇激素的合成以及黄体功能[8]。李氏[9]等通过对21例LDP患者排卵期血清及宫颈黏液中IL-1β的检测以及卵泡发育的观察，探讨卵泡发育及生殖道局部细胞因子与LDP不孕的关系，从而进一步揭示LPD不孕发病机制中免疫因素；并与18例正常组作对照，结果：显示排卵期LDP组血清IL-1β与对照组比较无显著性差异(P>0.05)，而宫颈黏液中IL-1β与对照组比较有显著性差异(P<0.05)，且宫颈黏液中IL-1β与黄体中期血清孕酮呈负相关(P<0.01)。结论：排卵期生殖道局部IL-1β的高表达，可能是LDP患者不孕的发病环节中的主要免疫因素之一，并可能间接地影响黄体发育，导致LDP。

1.9 免疫功能障碍免疫功能障碍会引起机体的内分泌紊乱，CD4、CD8为免疫调节的中心枢纽，两者的微细平衡，决定免疫调节的发生与否及其发生的类型[10]。谭布珍[11]对LPD患者已孕组与未孕组的免疫功能进行回顾性分析示，CD4、CD8均值、CD4/CD8比值，2组患者有显著性差异，提示CD4均值、CD4/CD8比值下降、CD8 上升可能是黄体功能不全久治不愈的重要原因之一。另外，武建国等[12]从人卵巢组织匀浆中提取卵巢抗原(AoAg)，发现与AoAg阳性患者表现为黄体功能不全者较多。

1.10 卵巢本身细胞改变有研究表明卵巢自身细胞的改变与LPD的发病有关，例如有部分高PRL患者，卵巢活检发现卵泡数量极少，也有部分过早绝经患者，卵巢功能早衰，表明卵母细胞发生障碍，这类患者大多存在黄体功能不足。卵巢内部还产生一些非甾体的黄体抑制物和黄体刺激物，它们控制着颗粒细胞转化成黄体细胞的过程。由此证明，在黄体功能不健全的发病机理中，卵巢自身细胞改变也是其中原因之一[13]。

1.11 微量元素Zn、Cu的减少实验研究证明缺锌对哺乳类动物生殖是不利的，可直接影响卵子的质量，缺锌或临近缺锌，可影响卵母细胞的成熟[14]；微量元素铜[15]具有抗生育的作用，铜离子抑制分泌期子宫内膜细胞中碱性磷酸酶、碳酸酐酶及B透明质酸酶的活动性，影响子宫内膜的分泌反应。

1.12 其它有研究表明黄体功能不健还与运动因素、瘦素、药物因素、植物神经功能等也有相关性。

2 中医学发病机理

2.1 肾虚为主《内经》云：“肾主蛰，封藏之本，精之处也”。“肾为先天之本，主生殖、藏精、系胞胎”，对于生殖系统和某些重要的内分泌腺的活动和作用有重要的影响。故认为由肾虚导致的“肾气一天癸一冲任一胞宫”生殖轴其生理功能紊乱是导致本病发生的主要原因。现代医家在肾虚的基础上，又有各家观点：(1)吴氏[16]认为“肾为先天之本，生精之脏”，为黄体期是阴充阳长，肾阳渐旺，胞宫温暖待孕阶段，肾阳不足，阴转阳迟缓可致黄体功能不健，其病机为：肾阳不足、冲任虚损。(2)张氏[17]则根据中医学“肾藏精，主生殖，任脉系于肾”、“妇人以血为本”、“精血同源”的理论，认为本病属肾虚血少，肝失疏泄，气血失和，冲任难以相资，故病机为肾虚肝郁(以肾阴虚为主)。(3)杨氏[18]认为黄体功能不健的发生与促性腺激素分泌不全有关，临床上多以补肾为主要治疗原则，但肝肾同源，两者生理上互相滋生，病理上互相影响。正如《傅青主女科·种子》云：“其郁而不能成胎者，以肝木不舒，必下克脾土而致塞，带脉之气既塞，则胞胎之门必闭”，说明情志不畅是女子不孕的重要因素，故认为黄体功能不健的病机主要是：肾虚肝郁。(4)郑氏[19]认为肾既主生殖，肾气能滋发五脏，肾虚气化无力，脏腑阴阳气血的耗损，影响气血的正常运行而致瘀。鉴于此病病程迁延，有“久病必虚，久病兼瘀”之说，肾虚瘀阻是发病的基础。(5)夏氏[20]认为黄体不健的原因是由于经间期重阴转阳阶段，转阳不及，以致阳长不足，达不到高水平的重阳，而致黄体不健，临床以肾阳虚夹有肝郁多见。

2.2 肝郁为主《傅青主女科》曰：“妇人怀抱素恶，不能生子者，是肝气郁结”，“女子以肝为先天”，说明女性生殖机能与肝的关系密切。肝郁则气血失和，冲任难以相资，干扰肾轴功能。高氏[21]调查发现黄体功能不健不孕患者人格特征具有神经质倾向，患者大多有忧郁性情绪反应，中医辨证属肝郁气滞。杨洪伟等[22]在临床治疗中发现，黄体功能不全中有相当一部分患者的临床症状以肝郁为主，从肝郁气滞型、肝郁肾虚型、肝郁化热型3型辨治取得较好疗效。

2.3 其它 (1)气滞血瘀因盆腔器质性病变如子宫内膜异位症、输卵管阻塞、卵巢肿瘤、子宫肌瘤等气滞血瘀的病变，均可影响卵巢血供，从而影响黄体功能，导致黄体功能不健。沈坚华[23]用活血化瘀法治疗136例黄体功能不全患者取得良好疗效。(2)气虚精亏刘昭阳[24]首次提出“气虚精亏”的观点，指出：由于排卵前期至排卵后期机体处于由阴转阳、阳气渐旺的重要生理阶段，若气虚精亏，则不能化生阳气，一则化生无力(气虚)，二则化生乏源(精亏)，阴精不足，阳气不及，阴阳平衡失调(黄体不能正常发育)，冲任失固，终至月经先期、不孕、胎漏。因而首次提出“气虚精亏”是LPD的中医学病机之一。

3 结语

目前虽然中西医关于LPD的发病机理研究很多，但仍争议很大，尚未达成一致的共识。西医认为黄体功能不全与下丘脑一垂体一卵巢一子宫轴的任一环节失调有关，并从细胞因子等微观方面进一步阐述了黄体功能不健的病机；传统中医并无黄体功能不健这一概念，现代中医根据黄体功能不全患者的临床表现初步归纳出相应证型和病因病机，现代药理研究及实验分析补充了中医传统的逻辑推理；由于LPD的病因是多方面的，故治疗的效果同病因密切相关，因此对LPD的致病机理的研究对指导临床具有重要意义。今后，从细胞因子、基因调节、免疫方面探讨LPD的机理，并配合中药药理学进行相关的动物实验研究，对于指导临床诊断与治疗是十分有价值的。笔者认为准确定位LPD的发病机理需要引入更加科学、更加先进的研究手段，从循证医学的角度出发，从中西医结合的途径入手对本病进行深入探讨，也许是今后进一步的研究方向，其对指导临床治疗提供依据。

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