高楚楚 卢红艳

内质网应激是细胞的一种重要自我防御机制，而强烈持久的内质网应激可导致细胞凋亡。肺泡Ⅱ型上皮细胞含有丰富的内质网，具有发生内质网应激的条件和基础，许多肺部疾病如间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、高氧肺损伤等的发生均与内质网应激有关。内质网应激可能是研究肺部疾病发病机制和防治措施的新靶点。

一、内质网应激概述

内质网是分泌性蛋白折叠、修饰和钙贮存的主要场所，它在维持细胞稳态中起关键作用。多种因素如氧化应激、热休克、缺血、感染等作用于细胞后均可引起内质网的内稳态失衡，导致蛋白加工/运输障碍以及钙离子摄取/释放障碍，从而引起内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)。ERS主要激活细胞内3条信号通路:即未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)、折叠蛋白超负荷反应和固醇调节级联反应。其中UPR是目前研究最为深入的ERS激活通路。哺乳动物细胞内有3种感受ERS的UPR信号元件，分别是PKR样ER调节激酶(PERK)、Ⅰ型内质网跨膜蛋白激酶(IRE1)及活化转录因子6(ATF6)。在非应激状态，内质网内的伴侣分子GRP78/Bip与 3者结合封闭其信号;应激时，GRP78/Bip从3种感受器元件上解离并与错折叠蛋白结合阻止其输出，导致3种感受器游离激活启动UPR。PERK激活使真核细胞翻译起始因子2(eIF2α)磷酸化失活，使之无法进行翻译起始，从而抑制大多数蛋白质的翻译生成，阻止新生蛋白持续进入内质网。另一方面，磷酸化eIF2α可增加ATF4转录合成，ERS过度激活时，ATF4高表达将导致凋亡信号分子CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT/enhancer－binding protein homologous protein，CHOP)表达上调，诱导细胞凋亡。……