全军肾脏病研究所学术委员会

病史摘要

现病史 39岁女性患者，因“血压升高9月余，尿检异常半年，血清肌酐(SCr)升高23d”于2011-09-30入院。

2010年12月患者因头晕测血压明显升高(最高达180/120 mmHg)，未予重视。2011年3月起先后服用尼群地平(因颜面潮红停用)、卡托普利、美托洛尔等药物，血压波动在140～150/90 mmHg左右。2011年1月出现双侧脚踝轻度凹陷性水肿，并逐渐加重并延及双下肢，4月查尿蛋白、隐血均+，未查肾功能，双肾超声未见异常，未予诊治。同年9月7日因尿量减少、水肿进一步加重，查尿蛋白定量2.1 g/24h，红细胞满视野，血白蛋白27 g/L，SCr 124 μmol/L(正常值 53～97μmol/L)，血红蛋白(Hb)81 g/L，补体C3偏低，自身抗体阴性，甲状腺功能轻度减退［三碘甲状腺原氨酸(T3)减低、促甲状腺激素(TSH)升高］。9月16日于外院行肾活检诊断为膜增生性肾小球肾炎(MPGN)Ⅰ型，予降压(氨氯地平、美托洛尔、氯沙坦)、保肾(金水宝、尿毒清)、纠正贫血［促红细胞生成系(EPO)、叶酸、生血宁］及左旋甲状腺素片治疗，效果不佳来我院门诊，查尿蛋白定量4.59 g/24h，尿沉渣红细胞计数570万/ml(多形型)，管型阳性，血清白蛋白36.2 g/L，球蛋白20.7 g/L，SCr 166.19 μmol/L，伴高脂血症，Hb 83 g/L，补体正常，自身抗体阴性。为进一步诊治收入院。病程中夜尿3～4次/晚，无肉眼血尿，无不规则发热、皮疹、关节痛、腹痛、黑便、脱发、口腔溃疡。精神、食欲、睡眠正常，体重无明显减轻。

既往史、过敏史、家族史无特殊。

体格检查 体温36.2℃，血压160/100 mmHg，体质量指数(BMI)26.5 kg/m2，贫血貌，全身皮肤未见黄染或出血点，浅表淋巴结未及肿大，心、肺听诊未及异常，移动性浊音(-)，双下肢轻度凹陷性水肿。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量5.77 g/24h(尿量900 ml)，尿沉渣红细胞计数420万/ml(多形型);C3 2mg/L，α2巨球蛋白(α2-MG)2mg/L，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG酶)56.3 U/g·Cr，视黄醇结合蛋白(RBP)7.7mg/L，禁水 13h尿渗透压 531 mOsm/kg·H2O，尿本周蛋白阴性。尿游离 κ轻链63.11mg/L、λ 轻链26.91mg/L、κ/λ =2.34。

急性肾小管损伤标记物:中性粒细胞明胶酶相关胞质运载蛋白(NGAL)16.74 Ug/L，白细胞介素18(IL-18)17.28 ng/L，肾损伤分子1(KIM-1)0.18 μg/L。

血液 Hb 79 g/L，WBC 5.8 ×109/L，中性/淋巴0.6/0.32，血小板149×109/L，白蛋白32.8 g/L，球蛋白20.2 g/L，尿素氮8.57 mmol/L，SCr 147.63 μmol/L，尿酸295 μmol/L，谷丙转氨酶22 U/L，谷草转氨酶25 U/L，总胆固醇6.3 mmol/L，三酰甘油2.3 mmol/L，Na+138 mmol/L，K+3.3 mmol/L，Cl-109 mmol/L，TCO226 mmol/L，Ca2+1.9 mmol/L，P3+1.3 mmol/L，空腹血糖 4.6 mmol/L，糖化血红蛋白4.6%。

免疫学检查 补体 C3 0.935 g/L，C4 0.211 g/L，抗体 A-Sm、A-RNP、SSA、SSB 阴性，抗心磷脂抗体谱 IgM、IgA、IgG(－)，IgG 6.13 g/L，IgA 1.36 g/L，IgM 1.08 g/L，IgE ＜ 20 IU/ml，ASO 26.7 IU/ml，类风湿因子(RF)＜20 IU/ml，狼疮样抗凝因子阴性。血游离κ轻链22.17mg/L、λ轻链22.15mg/L、κ/λ=1。免疫固定电泳未见异常单克隆免疫球蛋白条带。乙肝两对半抗HBsAb、抗HBcAb阳性。外周血淋巴细胞亚群CD4+592个/μl，CD8+340个/μl，CD3+954 个/μl，CD20+29 个/μl。甲状腺功能及抗体检查未见明显异常。直接、间接抗人球蛋白(coombs)试验阴性。球蛋白冷沉淀229.41mg/L。

骨髓穿刺检查 大致正常骨髓象:骨髓增生明显活跃，粒系58.5%，红系22.0%，粒:红=2.66:1，淋巴细胞17.0%，单核细胞2.5%，浆细胞0%。

双肾B超 左131 mm×62 mm×54 mm，右137 mm×52 mm×68mm，体积增大，结构清楚。

辅助检查 头颅、骨盆平片未见异常。心脏超声:左心增大，轻度二尖瓣、主动脉反流。

肾活检病理

光镜 皮质肾组织1条，15个肾小球，见3个细胞性新月体。肾小球呈结节样病变，系膜基质增多伴系膜细胞增生(图1)，系膜区挤压血管袢致其开放欠佳，外周袢融合，节段袢内皮细胞增生，囊壁节段增厚、分层。PASM-Masson:节段系膜区见少量嗜复红物，少数外周袢分层。肾小管间质慢性病变中度伴轻度急性病变。多处小灶性肾小管萎缩、基膜增厚，非萎缩小管基膜亦增厚，间质纤维化++。小灶性肾小管上皮细胞扁平、刷状缘脱落，散在小管炎，管腔内少量蛋白管型，间质较多单个核细胞、浆细胞浸润，亦见少量中性粒细胞，偶见管周毛细血管内中性粒细胞聚集。个别小动脉内膜增厚。

免疫荧光 冰冻切片荧光染色IgG++，呈团块状弥漫分布于系膜区，呈类线状沉积于血管袢及球囊壁(图2)。IgM+，呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢。C3++，1个肾小球呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢。IgA、C1q阴性。IgG亚型染色:IgG2++、IgG4++，呈颗粒状弥漫分布于系膜区及球囊壁，IgG1、IgG3阴性。肾组织轻链染色阴性。

电镜 肾小球呈结节样病变，系膜区见无定型的中～高电子密度的致密物沉积。肾小球毛细血管袢开放，基膜厚约270～315 nm，基膜内侧弥漫泥沙样高电子密度的致密物沉积(图3)。肾小球足细胞足突广泛性融合70～80%，胞质少量微绒毛化。远端肾小管基膜外侧亦见大量泥沙样高电子密度的致密物分布。管周毛细血管未见电子致密物沉积。

诊断分析 该患者为中年女性，病程9月，临床特点如下:(1)尿检示大量蛋白尿及镜下血尿，肾小管损伤较重;(2)SCr轻度升高;(3)血压明显升高，最高180/120 mmHg;(4)与SCr升高程度不平行的中度贫血;(5)病程中曾出现补体C3降低;(6)B超提示双肾体积体积偏大，皮髓界限清楚。

根据患者临床表现，诊断需考虑以下可能:(1)MPGN:患者尿检示大量蛋白尿及镜下血尿，SCr轻度升高，病程中曾出现补体降低，以上特点均提示MPGN可能，但患者SCr仅轻度升高，无法以肾功能不全解释其中度贫血;同时患者无感染性疾病病史，冷球蛋白无明显升高，无明确MPGN诱因。(2)系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎(LN):除上述MPGN特点外，SLE可累及血液系统，合并贫血，但进一步检查患者ANA、Ads-DNA、抗心磷脂抗体谱等多种抗体均阴性，溶血检查Coombs试验阴性，不支持SLE-LN诊断。(3)患者贫血表现突出，需排除血液系统疾病可能:患者行血尿轻链检查及免疫固定电泳未见明显异常，骨髓穿刺未见浆细胞增生，无血液系统疾病依据。为明确诊断，行肾活检穿刺检查。

图1 肾小球结节样病变，系膜基质增多伴系膜细胞增生(PAS，×400)

图2 IgG++呈类线状沉积于血管袢、系膜区、球囊壁及肾小管基膜(IF，×200)

图3 肾小球基膜内侧弥漫泥沙样高电子密度的致密物沉积(EM)

鉴于患者肾小球病理表现为结节样病变，结合临床，参考肾小球结节样病变诊断流程(图4)诊断分析如下:(1)糖尿病肾病:表现为结节样病变，双肾体积偏大，但患者糖代谢检查无异常，排除糖尿病肾病可能。(2)自身免疫性疾病:如前所述，患者自身抗体检查均阴性，排除自身免疫性疾病可能。(3)系统性淀粉样变性:系统性淀粉样变性患者常为低血压，该患者血压明显升高，同时组织学未见PAS均质淡染物质沉积，超微结构未见纤维丝样物质沉积，不支持淀粉样变性诊断。(4)轻链沉积病(LCDD)或重链沉积病(HCDD):可表现蛋白尿及镜下血尿，通常伴血压升高，即使已出现SCr升高，双肾体积仍偏大，同时可合并血液系统受累，如贫血等。其中HCDD高血压更为突出，肾外表现相对较少，可合并低补体血症，更符合该患者临床表现。进一步行肾组织轻链染色检查，患者肾组织κ、λ轻链染色均阴性，排除LCDD可能。患者免疫荧光染色IgG除血管袢沉积外尚有肾小管基膜沉积，提示存在γ重链成分的肾小管基膜沉积，而轻链染色阴性则排除了免疫球蛋白沉积的可能。进一步的电镜观察可见弥漫泥沙样高电子密度的致密物沉积于肾小球基膜内侧及远端肾小管基膜外侧，最终确诊HCDD。

最后诊断:(1)HCDD;(2)急性肾损伤(1期)。

图4 肾小球结节样病变诊断流程

讨 论

自1971年Glenner［1］首次描述了淀粉样免疫球蛋白沉积以来，多种单克隆免疫球蛋白沉积所致的疾病陆续被报道。此组疾病依超微结构改变可以分为两类［2］:一类以有形结构，如纤维丝样结构(淀粉样变性)或微管状结构(冷球蛋白血症、免疫触须样病)的物质沉积为主;而另一类则以无具体形态的电子致密物沿基膜沉积为主，如LCDD、轻重链沉积(LHCDD)及HCDD。在临床上，LCDD、LHCDD和HCDD由于其发病机制及临床表现均相类似，统称为单克隆免疫球蛋白病(MIDD)，其来源为异常增生的浆细胞所导致的轻链或重链的分泌异常，其病因包括多发性骨髓瘤、B细胞性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症及意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)等。

在MIDD中，HCDD相对少见。纽约Presbyterain医院曾总结了其1982～2000年中7 241例肾活检病理结果，其中 HCDD仅 6例，占0.33%［3］。HCDD因单克隆免疫球蛋白重链沉积于组织器官而命名，其中较常见重链的包括 γ1、γ2、γ3、γ4、α 五种亚型。在 HCDD，单克隆浆细胞或淋巴细胞分泌的异常截短的重链，通常为CH1恒定区(罕见CH2、J区)缺失［4］。正常生理情况下，重链首先凭借CH1区与内质网内的免疫球蛋白结合蛋白相连接，继而与轻链组装成为完整的免疫球蛋白;而CH缺失的重链则大多游离于血液中，仅部分与轻链结合。经过血液循环，游离的重链不断沉积于受累组织器官［5］。研究发现，在有重链沉积的疾病中，如HCDD、LHCDD，VH(重链可变区)存在个别氨基酸的变化，使重链的理化特性(如所带电荷、疏水性)发生改变，更易于沉积［6］。

与淀粉样变性不同，LCDD/HCDD主要导致受累器官细胞外基质(ECM)(其成分包括Ⅳ型胶原，层粘连蛋白，纤维连接蛋白等［7，8］)的聚集，最终造成肾小球及肾小管基膜增厚，出现结节样病变以及肾间质纤维化。由于HCDD相对更为罕见，目前关于细胞外基质增生机制的研究进展主要来源于LCDD。有研究表明LCDD患者肾小球内转化生长因子 β(TGF-β)高表达［9］，亦有研究提示 LCDD 患者血清中的轻链可以刺激系膜细胞，激活血小板衍生长因子β(PDGF-β)及其受体，产生单核细胞趋化蛋白(MCP-1)，增加细胞增生因子Ki-67的表达，从而使系膜细胞的表型向成纤维细胞转化，导致ECM的合成增加及降解减少［8，10］。

在临床表现方面，HCDD与LCDD及LHCDD有相似之处，但也略有不同。以该患者为例，总结其临床特点:(1)患者出现大量蛋白尿(5.77 g/24h)，但低蛋白血症不明显(血白蛋白32.8 g/L)，这与单克隆免疫球蛋白病患者体内存在异常球蛋白成分(如异常轻链或重链)相关，肾脏所漏出的白蛋白只是其蛋白尿组成中的一部分，因此易出现蛋白尿与血白蛋白相互不平行;(2)患者以高血压为首发症状，血压曾高达180/120 mmHg，LCDD与HCDD患者均可出现高血压，但以HCDD患者更为常见。(3)病程中曾出现低补体血症:与LCDD不同，HCDD由于大量重链成分的沉积，可在局部结合补体，进而出现低补体血症，肾组织亦可见补体成分沉积，该患者肾脏即有补体C3沉积。(4)血清学检查未见明显异常:LCDD患者血液内可有异常的单克隆轻链升高，而HCDD患者血轻链检查正常，同时HCDD患者血、尿蛋白电泳M蛋白检出率较LCDD为低，如该患者血清免疫固定电泳即未见单克隆条带。LCDD与HCDD临床特点具体比较见表1。

表1 LCDD、LHCDD及HCDD沉积病临床特点比较

HCDD患者光镜下多表现为肾小球结节样病变，但有多种疾病均可造成结节样病变，均有各自病理表现特点，如淀粉样变性的结节与大多数结节样病变不同，其PAS染色为淡染，同时刚果红染色为阳性;糖尿病肾病的K-W结节通常表现为PAS强阳性、大小不均一的结节，其嗜银性较其他疾病更强;纤维连接蛋白肾小球病Fibrinectin染色阳性，其结节Masson三色染色显示为红色;LCDD及HCDD均表现为PAS阳性，大小较均一的非嗜银性结节，但可以通过肾组织轻链染色检查将两者区分。各种结节性肾小球疾病的病理特点见表2。

HCDD患者肾组织如果行重链染色可以显示为γ、α或μ重链单克隆阳性，其中γ重链可以为γ1、γ2、γ3、γ4等各种亚型，进一步的特异性染色提示多数患者为重链CH1段缺失。

影响HCDD患者预后的因素较多，个体之间差异较大。研究表明，自出现临床症状开始，MIDD生存时间为1月～10年不等，其中合并多发性骨髓瘤的患者整体生存预后明显变差。肾活检时SCr明显升高的患者肾脏存活率低，但对人生存时间无明显影响。

表2 结节性肾小球疾病的组织特殊染色特点

与其他类型的MIDD相同，HCDD的治疗主要采用化疗，通过抑制浆细胞增生，对于减少单克隆免疫球蛋白的生成及组织沉积可有一定帮助。该患者出院后给予沙立度胺+地塞米松(TD)方案化疗，4个疗程后尿检蛋白减少至0.46 g/24h，SCr降低至71.60 μmol/L。

有报道提示经长期化疗后MIDD患者结节样病变和组织轻链沉积均可消失［11］。近年来，大剂量化疗(HDC)联合外周血自体干细胞移植(PBSCT)治疗MIDD取得了较好的疗效，Royer等［12］报道了11例LCDD/LHCDD患者(其中4例已行肾脏替代治疗)，行HDC/PBSCT治疗，8例患者血、尿单克隆免疫球蛋白水平降低，其中6例完全消失，受累器官功能均明显恢复，无1例因不良反应导致死亡。

小结:HCDD作为一种较为罕见的单克隆免疫球蛋白病，在临床上需注意与其他类型的肾小球结节样病变相鉴别，其肾外表现相对较少，但血尿、高血压及肾功能不全发生率相对较高。化疗及自体干细胞移植是其治疗的主要手段。

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