李 铎 宋韩明 李文歌 姚 力 张国锐 陈少轩 张 凌

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的进展中常出现矿物质和骨代谢异常，并随其进展而逐渐加重，其中继发性甲状旁腺功能亢进症(secondary hyperparathyroidism，SHPT)最为常见，与透析患者的长期预后密切相关。通过低磷饮食，配合使用磷结合剂、活性维生素D，以及充分透析可使多数患者的代谢指标和临床症状控制在理想范围［1］。但由于各种原因，有相当比例的终末期肾病(ESRD)患者未能满意控制钙磷代谢紊乱及其继发性甲状旁腺功能亢进［2］，仍有一部分患者进展为难治性SHPT，严重影响生活质量。调查此类患者的疾病特点，了解发生难治性SHPT的危险因素，分析全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平和钙、磷以及骨代谢指标的相关性，具有重要的临床意义。

对象和方法

病例选择 回顾性总结中日友好医院肾内科在2008-01-01～2011-12-31行甲状旁腺切除术(parathyroidectomy，PTX)治疗的ESRD合并难治性SHPT的患者行PTX前的临床资料，包括性别、年龄、原发病、治疗方式及透析龄。

难治性SHPT定义:经过规范的控制高磷饮食、充分透析以及磷结合剂和活性维生素D药物治疗仍不能控制的持续高血磷、持续的高PTH，快速进展的高转运骨病和心血管钙化，需手术治疗［3］。高磷血症定义:透析前血磷＞1.78 mmol/L。PTX入选标准:(1)难治性SHPT合并严重的临床症状，如骨关节痛、肌无力和皮肤瘙痒等;(2)持续的高钙血症或高磷血症;(3)iPTH＞500 ng/L，并且对维生素D治疗抵抗;(4)颈部彩色超声:显示至少1个甲状旁腺增大，直径＞1 cm且并有丰富的血流信号;除外感染、肿瘤、心力衰竭等严重慢性疾病和凝血障碍并上述条件符合三条或以上。

检测指标 所有患者均空腹抽取静脉血(血液透析患者透析前空腹抽血)，测定血清白蛋白、钙、磷、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和iPTH。血清生化检测使用日本日立7600型血生化自动分析仪，其中血钙、血磷及ALP采用比色法测定，血钙为校正钙，计算方法为校正钙(mmol/L)=血清总钙(mmol/L)+0.02×［40-血清白蛋白浓度(g/L)］。参考范围:血钙 2.10～ 2.54 mmol/L、血磷 1.13～1.78 mmol/L、ALP 40～150 IU/L;iPTH 使用美国DLS公司intact-PTH 10-8000药盒，采用ELISA法测定，参考范围:150～300 ng/L［4］。

统计分析 采用SPSS17.0软件，血清iPTH、年龄、透析龄、血钙、血磷采用均数±标准差的形式描述，血清ALP用中位数表示，以多因素线性回归法分析血清iPTH水平和年龄、性别、透析龄、血清校正钙、血磷及ALP相关性。P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为统计学差异显著。

结 果

一般资料 SHPT行PTX的CKD患者共152例，除去资料不完整的18例，共收集完整临床数据134例，其中本院患者 23例，外院患者 111例(82.8%);肾脏原发病因:慢性肾小球肾炎78例，多囊肾7例，药物性肾损害7例，慢性肾盂肾炎6例，高血压肾损害2例，狼疮肾炎、紫癜肾炎、痛风肾病、肾结核各1例，病因未明者30例。

患者的一般临床资料详见表1，血液透析患者的尿素清除指数(Kt/V)＞1.2，其中85例患者每1～2周做血液透析滤过(hemodiafiltration，HDF)1次。多数患者使用低通量透析器，膜面积1.5～1.7m2，均为一次性使用，透析液钙浓度1.5mmol/L。2 例腹膜透析患者(4 次/d，2 000 ml/次)钙浓度为1.5 mmol/L，Kt/V ＞1.7。

62 例患者曾行活性维生素D冲击治疗≥3个月，因高磷/高钙血症，且iPTH持续升高而停止冲击治疗，72例既往未常规监测iPTH且未进行干预性治疗，在出现骨痛等症状才发现iPTH＞1 000 ng/L伴高血磷/高血钙，直接选择PTX治疗。

表1 134例难治性SHPT患者的一般资料

骨代谢指标 本组患者血磷2.27±0.59 mmol/L(0.64～4.17 mmol/L)，其中低血磷1 例(0.7%)，血磷正常 21 例(15.7%)，112 例(83.6%)。血钙2.56 ±0.22 mmol/L(1.96～3.35 mmol/L)，其中血钙低于正常值1例(0.7%)，血钙正常者 102例(76.1%)，血钙高于正常 31 例(23.1%)。血清iPTH 1 958±785 ng/L(479～4 200 ng/L)，其中iPTH≥1 000 ng/L者 104例(77.6%)，500～1 000 ng/L者29例(21.6%)，仅1例 iPTH≤500 ng/L(该患者血iPTH 479 ng/L，但PTX前持续高血钙＞3.0 mmol/L、高血磷 ＞2.0 mmol/L，且超声检查显示 1个甲状旁腺增大直径＞1 cm)，血清ALP 41～2752 IU/L，中位数 373 IU/L，其中 ALP正常者 28例(20.9%)，其余106 例(79.1%)ALP 均偏高。

相关性分析 以iPTH为因变量，以性别、年龄、透析龄、血清校正钙、血磷及ALP为自变量进行相关分析，结果见表2。

由表2可知，难治性SHPT患者血磷每增加1 mmol/L，iPTH增加437 ng/L;透析龄每增加1个月，iPTH增加4.8 ng/L;血ALP每增加1 IU/L，iPTH增加0.5 ng/L。不难看出，血清iPTH水平与透析龄、血磷、及血ALP成正相关，而与性别、年龄及血清校正钙水平无明显相关性，其中血磷的轻度增加即可对应iPTH的明显增高，而血ALP的增高仅对应iPTH的轻度增高，提示相比其他指标，血磷与iPTH之间可能有更重要的联系。

表2 甲状旁腺切除术前血清全段甲状旁腺激素的相关因素分析

讨 论

随着透析技术的普及开展，ERSD患者存活期延长，带来各种并发症的治疗难题。其中钙磷代谢紊乱、难治性SHPT已成为我国透析患者的常见问题［2］。长期矿物质代谢异常会引起全身血管钙化，导致心血管事件高发，严重影响CKD患者的预后。因此，了解SHPT，特别是难治性SHPT患者钙磷代谢的特点，分析作为SHPT的标志——高iPTH血症的相关因素，具有重要的临床意义。

我们的研究显示，高血磷是难治性SHPT的主要相关因素。天津医科大学李春红等［5］调查了111例维持性血液透析患者，该研究诊断SHPT的标准为iPTH≥300 ng/L，SHPT发生率36%(40例)，采用逐步多元线性回归的方法分析血清iPTH水平与临床、生化及免疫学指标的关系结果显示，血清iPTH水平与血磷成正相关(相关系数为0.249)，其研究结果也支持我们的结论，即高血磷是高iPTH主要的相关因素之一。Basile等［6］通过对42例接受PTX的高加索SHPT患者钙磷代谢指标及PTX术后病理的分析指出，甲状旁腺增生的水平与患者的体质量指数(body mass index，BMI)及性别相关，其中BMI＞25 kg/m2的女性患者iPTH水平更高，甲状旁腺增生程度更重。进一步对比BMI＞25 kg/m2和BMI≤25 kg/m2两组患者PTX术前的血生化指标发现，前者的血磷水平明显高于后者［(2.3±0.5)mmol/L vs(1.9 ±0.4)mmol/L，P ＜0.05］，该作者认为，高BMI患者iPTH水平高于低BMI患者的重要原因是患者饮食量过大，机体磷负荷随体重的增加而增加，因此该研究也支持本研究结果。

高血磷在SHPT的发病机制中起着重要的作用。血磷升高直接刺激骨骼生成成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor-23，FGF-23)。FGF-23抑制1，25(OH)2D3生成，钙重吸收降低，血钙降低刺激甲状旁腺细胞的钙感知受体(calcium sensing receptor，CaSR)，使PTH分泌增加。持续的高血磷不但可直接导致甲状旁腺增生［7］，还可保护PTH的RNA不受RNA酶降解，增加PTH mRNA稳定性［8］。因此无论是否进入透析［9，10］，高血磷都是CKD患者不良预后的重要危险因素。因而控制血磷在防治SHPT中具有重要作用。

本研究发现透析龄与iPTH呈正相关。李春红等［5］的研究也同样发现iPTH水平与透析龄呈正相关。Suwan等［11］调查了泰国单中心的173例腹膜透析患者，其中SHPT的发生率为29.48%，虽然该研究对象均为腹膜透析患者，但其研究结果同样与我们的结果一致，血清iPTH与透析龄成正相关。Chertow等［12］对310例血液透析患者的研究发现，透析龄与SHPT的严重程度直接相关，是SHPT的一个重要决定因素。本研究结果显示难治性SHPT的患者透析龄≤5年者仅为15.7%，而透析龄＞5年者占84.3%。随着透析龄的增加，残余肾功能逐渐减退直至丧失，磷潴留日趋严重，由此导致甲状旁腺细胞增生，PTH分泌增加，而1，25(OH)2D3和CaSR的调节作用逐渐减弱，甚至出现自主分泌的高功能腺瘤［13］，使SHPT变得更加难以控制。这也就可能解释了本研究和其他研究观察到的现象，即随着透析龄的增加，SHPT 逐渐加重［5，8］。关于 Kt/V 与SHPT的关系，由于本研究对象主要来自外院患者，虽然到达我院时基本处于透析充分状态，但也很少达到Kt/V＞1.4，仔细追问患者在进入透析的前几年因为经济等因素通常透析次数少于3次/周，这些可能也是难治性SHPT的发展因素之一。

本研究还发现血ALP也是高iPTH的相关因素之一。Moore等［14］采用逐步多元线性回归的方法对43例美国非洲裔肾性骨病患者的临床资料进行了研究，在该研究中，30%为糖尿病肾病患者，且97%的患者血清iPTH＜600 ng/L。其结果亦显示血清iPTH水平与ALP水平成正相关，该研究虽然与本研究对象有所不同(我们的研究无糖尿病肾病患者)，但是其研究结果仍与我们的一致，即血清高iPTH与ALP相关。ALP在人体中有多种同工酶，其中ALP3由成骨细胞产生，即通常所指的骨源性ALP，在骨骼的形成与矿化过程中发挥重要的作用。Ureña等［15］通过对42例维持性血液透析合并肾性骨病的法国患者研究表明，ALP(特别是ALP3)的水平与成骨细胞、破骨细胞密度以及骨形成率具有明显的相关性，与iPTH水平也成正相关;同时检测ALP与iPTH的水平，有助预测骨病的类型及其严重程度。在本研究中，iPTH与ALP的水平成正相关，与上述的结论一致。同时，本研究测定的ALP是总ALP，不是骨骼特异性ALP，即ALP3，因此ALP正常的28例患者中，很可能有部分患者的ALP3高于正常值。

理论上说，低血钙在SHPT的发生发展中也具有重要的作用，但对于血钙水平和SHPT疾病严重程度的关系，各家报道不尽相同。Suwan等［11］的研究提示，血清iPTH与血钙水平成负相关;而李春红等［5］的研究和本研究均提示血清iPTH水平与血钙水平无明显的相关性。分析其中的原因，血钙水平对iPTH分泌的影响主要是通过低血钙对甲状旁腺细胞CaSR的刺激来实现的，而本研究的134例患者中，仅1例低血钙，其余均为血钙正常者和高血钙者，这也正是难治性SHPT的一个特点，即SHPT晚期常同时存在高血钙、高血磷和高iPTH，而合并低钙血症的SHPT常是刚进入肾衰竭透析前的患者。

我们通过调查PTX术前难治性SHPT患者的一般临床资料及钙磷和骨代谢指标，得出一些初步结论。我们的资料显示，患者的血清iPTH水平随透析龄、血磷、血清ALP水平的增加而增加，而与性别、年龄及血钙水平无明显相关性。本研究结果提示，在难治性SHPT的患者中，血磷升高是高iPTH血症最主要的相关因素，也可能是SHPT发展的最主要影响因素。本研究是一个回顾性研究，研究对象均为难治性SHPT需要手术治疗的患者，与iPTH的相关因素也只分析了年龄、性别、透析龄、血清校正钙、血磷、ALP，SHPT的相关因素指标还不够丰富，统计学相关性不能直接理解为发病机制上的因果关系。若能针对SHPT发病的早、中、晚期的多个相关因素分析，则对于SHPT发生发展规律的认识及防治策略的制定具有更大的意义。

小结:难治性SHPT患者的血清iPTH水平与透析龄、血磷、及血ALP相关。本研究提示高血磷是在难治性SHPT发生发展过程中的关键因素，控制血磷对于难治性SHPT的防治有重要的意义，随着CKD患者透析龄的增加，SHPT发病率风险会增加，而ALP的临床意义则有待进一步探讨。

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