江传亮, 陈国华, 潘瑜群, 李素义

(中国药科大学 药物化学系,江苏 南京 210009)

萘普西诺[(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸-4-(硝基氧基)丁酯(1)]是由法国Nicox制药公司开发的一种偶联NO供体的非甾体抗炎药，目前已经完成Ⅲ期临床研究。在治疗骨关节炎等方面，COX-2抑制剂与传统的非甾体抗炎药易引起系统性血压升高和胃肠道不适，而1在体内吸收代谢释放萘普生和NO，能明显减少胃肠和心血管的副作用[1,2]。

合成1的文献[3～9]方法较多,文献[3]方法先利用甲醇钠将2制成钠盐，再与3反应得4，甲醇钠反应无水要求高，条件苛刻且成本高；2与3的投料摩尔比为1 ∶1，易生成双酯副产物，不易分离除去；后处理采用柱色谱分离，成本高。

本文在文献[3]方法的基础上对其合成工艺进行改进:(S)-萘普生(2)与1-溴-4-氯丁烷(3)反应生成(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸-4-氯丁酯(4);4与硝酸银反应制得1(Scheme 1)。改进路线用三乙胺为缚酸剂、四丁基溴化铵(TBAB)为催化剂,2与3直接反应，反应条件温和；2与3的投料摩尔比优化为1.0 ∶2.5，使双酯副产物减少；反应时间由12 h缩短为5 h；后处理用乙醚-正己烷重结晶，避免了柱色谱分离；收率由文献方法的35.8%[3]提高到59.2%。其次在制备1时，为了减少毒性，改用丙酮-水代替乙腈作溶剂；文献[3]方法使用柱色谱分离1，现改用低温下加入晶种析晶的方法，得到高纯度1(纯度99.1%)。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

RY-1型熔点仪(温度未经校正);Bruker AV-300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);Nilcolet Impact 410型红外光谱仪(KBr压片);Agilent 1100 ESI-MS型质谱仪;岛津LC-10ATvp型高效液相色谱仪[XDB-C18色谱柱；流动相：V(甲醇) ∶V(水)=77 ∶23,流速1.0 mL·min-1;柱温20℃;保留时间19.2 min]。

所用试剂均为化学纯。……