段妍琴, 陈国华, 李素义

(中国药科大学 药物化学系,江苏 南京 210009)

盐酸普拉格雷{2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(1)}是由美国礼来公司和日本第一制药三共株式会社共同开发的口服抗血栓药物，是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板膜上的腺苷二磷酸P2Y12受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。2009年7月，经FDA批准在美国首次上市，商品名Efient，临床上用于治疗动脉粥样硬化和急性冠状动脉综合征。1作为血小板膜上的腺苷二磷酸P2Y12受体拮抗剂，临床显示其抑制血小板聚集的作用较已上市的同类药物氯吡格雷更快、更强和更持久，因此其作为新一代高效抗血栓药物必将具有十分广阔的应用前景[1]。

1的合成方法[2～4]较多。本文以邻氟溴苄(2)为起始原料制得格式试剂，于室温与环丙基氰反应生成环丙基-2-氟苄基酮(3);3经N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴代得ɑ-环丙羰基-2-氟苄基溴(4); 4与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(5)完成缩合反应制得5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶(6);6在三乙胺催化下与乙酸酐乙酰化反应生成普拉格雷(7);7经HCl酸化制得1(Scheme 1)。

本工艺路线对合成4,6和7的工艺进行了改进。用NBS溴代制备4时，为了减小毒性，改用正己烷代替文献[3]方法中的四氯化碳；此步反应易产生溴代副产物，改用NBS，并保证偶氮二异丁腈(AIBN)裂解后降低反应温度，使副反应明显减少，后续反应中不需分离副产物，简化了操作；收率由70%提高到82%。在6的制备中，文献[3]方法采用碳酸钾作缚酸剂，在冰浴中反应5 h，收率低且需用柱色谱进行纯化，操作繁琐；……