陈志卫, 刘峰帆, 苏为科

(浙江工业大学 药学院 制药工程教育部重点实验室,浙江 杭州 310014)

吡唑类化合物广泛存在于天然产物和非天然产物中，具有抗菌、抗血糖、抗炎、抗肿瘤等[1～4]药理活性。传统的合成方法一般用苯肼与1,3-二羰基化合物反应得到，往往存在或多或少的缺点[5～9]，如反应步骤多、原料难得、反应时间长、使用毒性溶剂或贵金属催化剂等。

本文参考文献[9,10]方法，环己酮(1a)与取代苯肼(2a～2f)在乙醇中于室温反应脱水合成取代苯腙(3a～3f); 3与双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)与DMF制备所得的Vilsmeier试剂作用环合制得吡唑类化合物(4a～4f, Scheme 1)，总收率82%～86%。扩展底物考察了环戊酮(1g)，环庚酮(1h)与四氢萘酮(1i)与2a的反应(产物4g～4i, Scheme 2)，总收率40%～88%。4的结构经1H NMR,13C NMR, IR和MS表征，其中4b,4c,4e,4f和4h为新化合物。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-1A型数字熔点仪(温度未校正);Varian-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Thermo Nicolet Avatar 370型红外光谱仪(KBr压片);Trace DSQ FINNIGSN型质谱仪。

Scheme2

所用试剂均为市售分析纯。

1.2 合成

(1) 3的合成(以3a为例)

在两口烧瓶中加入1a0.98 g(10 mmol),苯肼(2a) 1.08 g(10 mmol)和乙醇5 mL，搅拌下于室温反应15 min。冷却至0 ℃，抽滤，滤饼用少量乙醇洗涤，干燥得白色固体3a，收率98%。

用类似方法合成3b～3h。合成3i需加乙酸60 mg(0.1 mmol)作催化剂，回流反应30 min。

(2)4的合成(以4a为例)

在两口烧瓶中加入DMF 15 mL，搅拌下于0 ℃分次加入BTC 1.93 g(6.5 mmol)，加毕，自然升温至室温制得Vilsmeier试剂。冷却至0 ℃，加入3a1.84 g(9.8 mmol)，升至室温反应10 min。倾入冰水(20 mL)中，充分搅拌，用饱和NaHCO3溶液调节至pH 8，用乙酸乙酯(3 ×15 mL)萃取，合并有机层，用水(3×15 mL)洗涤，乙酸乙酯(3×15 mL)萃取,合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=16 ∶1]分离得4a。

表 1 合成4的实验结果Table 1 Experamental results of synthesizing 4

用类似方法合成4b～4f和4h。……