张秋荣， 蒋腾飞， 王 惠， 邵坤鹏， 刘宏民

(郑州大学 药学院，河南 郑州 450001)

双嘧达莫{2,6-双(二乙醇胺)-4,8-二哌啶-嘧啶-[5,4-d]并嘧啶(1)}是1960年德国贝林公司开发的血管扩张药，以商品名潘生丁上市销售。1具有改善心肌供血、抑制血小板聚集和粘附、调血脂、防止血栓形成和加速冠脉侧枝循环等作用，早期用于心绞痛、冠状动脉供血不足和预防心肌梗死等疾病的治疗，目前临床主要作为抗血栓药物，其抗血小板聚集作用可用于心脏手术或瓣膜置换术，可减少血栓栓塞的形成。1与阿司匹林联合使用可用于预防脑梗死、一过性脑缺血及预防血栓形成维持冠状动脉搭桥术的畅通[1]。在近几年的研究中，发现它还具有广谱抗病毒、抗炎、以及抗肿瘤等多种生物活性[2,3]。

文献报道[4～6]的合成1的路线均以乙酰乙酸乙酯(2)为起始原料，与硫脲缩合成嘧啶环后，经硝化和氧化制得硝基乳清酸(4)； 4再经还原、缩合成双环化合物2,4,6,8-四羟基嘧啶[5,4-d]并嘧啶(6)[7,8]； 6进一步经氯代[9,10]和亲核取代反应合成了1[11]。其中合成4主要有两种方法：方法一是由2与尿素在乙醇-盐酸中搅拌均匀，在硫酸干燥房内硬结脱水后制得β-脲基巴豆酸乙酯，然后在氢氧化钠溶液中缩合成6-甲基尿嘧啶，再经硝化和氧化反应制备4·Na；方法二是由2与硫脲在氢氧化钠溶液中经缩合制得6-甲基硫氧嘧啶(3)； 3经硝化和氧化反应制得4·Na。方法一操作繁琐，反应条件要求苛刻；方法二操作简单，反应条件温和。

本文采用方法二合成1(Scheme 1)，但对方法二的合成工……