杲 婷, 宋 琦, 邱银华, 张莉莉, 史海健

(南京工业大学 化学化工学院,江苏 南京 210009)

天然产物加兰他敏[Galanthamine(Ⅰ)][1]是源于石蒜科的生物碱，具有抑制可逆性乙酰胆碱酯酶的作用[2～4]，近年来被开发治疗阿尔茨海默氏病，效果显著[5～7]。研究加兰他敏的合成，对开发该类药物意义重大。

溴那维定(5)是合成Ⅰ的重要中间体，在已报道的合成方法中，多采用分步还原胺化法，即先通过6-溴异香草酸(1)与酪胺(2)反应形成亚胺后，进行还原，再与甲酸酯进行甲酰化，氧化偶联得到5。分步还原胺化法操作复杂繁琐，步骤多，收率较低[8～11]。

本文设计了一条简便合成5的路线。从1和2出发，经一锅法进行连续的两步还原胺化制得4； 再对4氧化偶联合成5(Scheme 1)。一锅法合成4的工艺未见文献报道,且操作简便，纯度高，收率较两步法有所提高；合成5时，改进文献[8]方法，采用聚乙二醇作为相转移催化剂，顺利地合成5，使氧化偶联收率从30%[12]提高至39%。

该工艺对类似化合物的合成、开发和进一步全合成Ⅰ具有一定的意义。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

X4型显微熔点仪(温度未校正)； Bruker MD(300， 400， 500)MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Nicolet AVATAR-360型红外光谱仪(KBr压片或液膜法)； 双聚焦VG-ZAB-MS型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 4的合成

在反应瓶中加入1 2.3 g(8 mmol)， 2 1．0 g(8 mmol)和甲醇25 mL，搅拌使其溶解。于0 ℃加入硼氢化钠0.5 g(10 mmol)，反应1 h；加入46%甲醛1．0 g，于室温反应1 h。冷却至0 ℃左右，缓慢加入硼氢化钠0.2 g(5 mmol)，反应1 h(TLC跟踪)。过滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥得白色固体4 2.8 g，收率85%， m.p.165 ℃～167 ℃； MS(API-ES)m/z: 365.9{[M+H]+， 100%}。

(2) 5的合成

在反应瓶中依次加入40.5 g(1.4 mmol)，碳酸氢钾1.7 g(17 mmol)，铁氰化钾3．0 g(9 mmol)，聚乙二醇200 25 mg及氯仿200 mL。氮气保护下于60 ℃剧烈搅拌反应2 h(TLC跟踪)。……