刘立新

宝应县人民医院消化内科，江苏 扬州 225800

既往化疗所用细胞毒性药物均采用较高浓度，以肿瘤细胞为杀伤靶目标，然而，在化疗间期，营养肿瘤的小血管内皮细胞得以死灰复燃，残余肿瘤细胞得以迅速恢复并影响化疗疗效［1］。为从根本上抑制肿瘤细胞复制，需截断其营养的供应，节律性化疗为使用化疗药物定期、低剂量持续重复给药，抑制血管内皮细胞的修复再生，从而逐步抑制营养供应血管，减少肿瘤细胞的增殖，达到控制临床症状的目的［2］。再次化疗过程中使用细胞毒性药物剂量较低，对人体的毒副作用也较低。为提高患者的生活质量，改善患者预后，笔者采用氟尿嘧啶对晚期胃癌患者进行节律性化疗，取得较为满意疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2009年5月－2011年11月于我院住院治疗的24例晚期胃癌患者，临床分期均为Ⅳ期，其中有7例患者为首次就诊发现，余17例为复诊，所有患者均胃镜下取活组织病检证实。男16例，女8例，年龄59～75岁，平均年龄(67.6±12.5)岁。22例患者为腺癌，其中16例发生在贲门部，6例发生在胃体部;2例患者为鳞癌，均发生在胃体部。所有患者伴有淋巴结受累，3例患者累及胃部周围脏器，11例伴有肺转移，10例伴有肝转移，所有患者1个月内未接受其他治疗方案。

1.2 治疗方案 化疗前均告知患者治疗方案，向其阐明优劣，并签署知情同意书。使用5-氟尿嘧啶500 mg以恒定速率静脉持续泵入12 h d1-21，4周为1个疗程，所有患者化疗3～9个疗程。如果患者在治疗期间出现食欲不振、恶心呕吐、腹痛腹泻等胃肠道反应，则给予患者胃复安静脉注射;所有患者化疗期间应1周抽血复查肝肾功能及电解质，密切观察患者病情变化，一旦出现骨髓抑制现象如WBC＜3.0×109/L或中性粒细胞计数＜1.5×109/L，即皮下注射粒细胞集落刺激因子或给予口服药物升白细胞。所有患者在化疗前1周行CT，测量病灶大小并做记录，化疗3个疗程后，再次行CT并测量记录。

1.3 疗效评价标准 化疗的近期疗效评价标准采用实体瘤疗效评价［3］;不良反应评价标准采用WHO抗肿瘤药物毒性反应标准。化疗3个疗程后，如果病情好转，实体瘤疗效评价为疾病控制者则仍然按照原化疗方案进行，如果患者出现副作用较大，不能耐受或CT显示患者病情恶化则停止治疗。所有患者每3个化疗疗程结束后进行复查并对其疗效及不良反应进行评价。

1.4 随访方法 所有患者在开始节律性治疗之日开始进行计算，末次随访时间为2011年11月15日。记录其各项实验室检查结果，对其临床疗效及不良反应进行记录并及时给予对症处理。

1.5 统计学方法 所记录的数据均采用SPSS 17.0软件包进行处理，TTP采用COX回归进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者随访病情变化 24例患者随访8～24个月，平均(11.8±4.6)个月，其中有3例患者部分缓解(12.5%)，9 例患者病情稳定(37.5%)，无1 例患者完全缓解，12例患者疾病继续进展(50.0%)，疾病控制率为50.0%。治疗有效患者的中位TTP为3.2个月(见图1)。

图1 24例晚期胃癌患者的TTP曲线Fig 1 TTP curve of 24 patients with advanced gastric cancer

2.2 不良反应 使用5-氟尿嘧啶治疗后的主要不良反应表现为骨髓抑制引起的白细胞及中性粒细胞减少、恶心呕吐、腹泻及口腔黏膜炎、溃疡等(见表1)。

3 讨论

本实验结果发现，使用5-氟尿嘧啶节律性化疗可以有效控制老年晚期胃癌患者的病情进展，不良反应少且轻。化疗是胃癌的重要治疗方法之一［4］，根据治疗的时机和目的将其分为3种:(1)新辅助化疗:其目的是降低肿瘤分期，提高手术根治切除率;(2)辅助性化疗:目的是减少亚临床病灶，防止术后复发转移;(3)姑息性化疗:指晚期胃癌不能治愈的治疗，以改善生活质量及延长生命为目的。胃癌化疗至今仍无标准的化疗方案，5-氟尿嘧啶是胃癌联合化疗的最基本药物，单药化疗的有效率为10% ～20%，缓解期为3～5个月，对生存无明显影响。5-氟尿嘧啶对新生肿瘤血管的抑制机制是在非细胞毒浓度下表现出的特殊能力，临床上以缓慢滴注的方式对整个细胞周期都有作用，肿瘤血管床长时间暴露于药物下，改变了血管生长的内环境，对血管内皮细胞的增殖及肿瘤诱导的血管因子的释放产生影响，我们推测与其诱导细胞凋亡、抑制促血管生成因子的分泌有关［5］。

一个不同模型提示抗血管生成疗法治疗胃癌是有效的［6］，因为前者的优先靶标为内皮细胞，而后者靶标为循环中的血管内皮前体细胞(circulating endothelial precursor，CEP)，临床上用最大耐受量(maximum tolerated dose，MTD)治疗之后经常会有一个患者停止用药节段，使患者从治疗中受到的毒性及骨髓抑制作用中恢复过来，MTD化疗通常会造成循环造血细胞数量显著减少，包括中性粒细胞和其他的骨髓细胞，还有CEP，这些细胞的减少非常迅速，并且接下来通常会有一个快速的反弹时期，从骨髓中动用造血前体细胞进入循环，这种反应在小鼠和人里面都有发现。该反应的一个潜在的负面结果就是会造成CEP的增加，CEP会分化为成熟内皮细胞。骨髓来源的髓细胞额外聚集，会直接或间接地促进肿瘤血管生成。因此，MTD治疗方案中的停药节段会使肿瘤血管系统进行修复或扩增，从而削弱细胞毒性作用的有益之处，尽管CEP及其分化的子细胞的真正本质及功能仍然存在争议，但是已经有证据表明促血管生成因子和其他的血管生成因子能够刺激骨髓释放CEP，因此节律性化疗能抑制肿瘤募集CEP及其子细胞的能力。

停药间歇期的减少对肿瘤血管生成有额外的抑制作用。2000年，当对小鼠的MTD治疗改为用同一种药物低剂量多间歇的方法时，能够增强抑制肿瘤生长的效应。尽管肿瘤细胞本身对毒性药物有抵抗性，肿瘤生长被同一种药物抑制甚至逆转，这些结果表明化疗并不针对肿瘤细胞，也会抑制正常的细胞，如内皮细胞或CEP的募集。后续工作表明在小鼠中定期的、低剂量的节律性化疗会诱导血管生成抑制因子TSP-1的表达，在这些模式中TSP-1的遗传缺失会促进肿瘤的生长及血管的生成［7-8］。实际上，我们推测，在既没有被转化也没有遗传不稳定因素的正常内皮细胞会比肿瘤细胞对化疗的毒性作用更加敏感。如果对患者持续低剂量用药并避免MTD治疗方案中的间歇期，就有可能利用足够低剂量的细胞毒性药物来抑制内皮细胞的增殖、存活及功能，同时没有严重的骨髓抑制效果。节律性治疗的研究还在起始阶段，但是已经有令人信服的临床案例，非小细胞肺癌、转移性乳腺癌或卵巢癌患者对每周低剂量的DNA损伤药或抑制微管的治疗有反应。同时，节律性化疗使用药物的剂量较低，也会减少它们的毒副作用如脱发、恶心等，从而改善患者的生活质量。

本实验未能使5-氟尿嘧啶与其他抗肿瘤细胞的化疗药物一同使用，未能观察到其最好的疗效，以后的临床试验可设计将抗血管生成疗法和其他疗法联合使用，以得到更好的治疗效果，改善患者预后，提高生活质量和生存率。

［1］Tao JL，Zhuang ZX，Shen LQ.Elderly patients with advanced gastric cancer patients with fluorouracil rhythm observation of clinical efficacy of chemotherapy［J］.Guide of China Medicine，2011，9(31):128-129.陶家龙，庄志祥，沈丽琴.老年晚期胃癌患者氟尿嘧啶节律化疗临