翟慧勤，范 红，寻琳婷

1.昆明医科大学，昆明 650032;2.云南省第一人民医院消化科

轻微肝性脑病(MHE)是19世纪80年代由Khor等［1-2］研究发现在神经精神状态正常且未服用任何神经精神类药物的肝硬化患者中存在一部分心理测量异常的患者，称为亚临床肝性脑病(subclinical hepatic encephalopathy，SHE)，由于缺乏典型的临床症状，过去使用过“早期”、“低级别”、“亚临床”等［3］术语来描述肝硬化伴随认知功能紊乱者，然而这些专业术语由于概念不清易被理解为发病机制不同的另外一种病症，故第Ⅺ次世界胃肠病大会一致通过将其命名为“轻微肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)”［4-5］，表明MHE是肝性脑病发病过程中的一个阶段。它可发生于各种急慢性肝病患者，主要见于各种类型的肝硬化及各种门体分流术患者。根据临床追踪，如不进行有效治疗，部分MHE患者将在1年内智力进一步衰退，发展为临床肝性脑病。一旦发生临床肝性脑病，病死率高达50%。早期有效治疗MHE，能改善患者智能和工作、生活能力，有助于防止进一步发展为临床肝性脑病。

1 MHE的流行病学结果

自Rikkers等首次发现MHE以来，世界多个国家也陆续诊断出了MHE患者，目前MHE在全世界的发病率已经上升到30% ～84%［6-9］，欧洲人使用神经-心理测试和神经-生理测试的方法筛查，发现在未使用任何精神类药物的非酒精性肝硬化患者中MHE的发病率极高［10］，美国 MHE 发病率高达 60% ～80%［11］，最近研究表明，通过神经电生理测试，发现在25%的急性重症病毒性肝炎患者中存在MHE，且MHE随着病毒性肝炎的恢复而自愈［12］，而伴有门静脉高压患者患MHE的发病率还不清楚。Elliott等［9］研究发现MHE在一些门静脉压力增高但无肝硬化的患者中也可发生。我们统计了不同地区和年份肝硬化患者并发MHE 的情况［11，14-18］(见图 1)。

图1 不同地区和年份肝硬化患者并发MHE的情况Fig 1 The morbidity of MHE in different areas and years

MHE发病率差异较大的原因可能与病例选择(病因和病情程度)、样本数、诊断手段、正常值及其是否年龄校正等因素有关。若MHE不予干预和治疗，最终有可能发展为症状性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy，OHE)［11，19］。有研究表明急性肝性脑病患者进行肝移植后1年的生存率仅42%，3年的死亡率高达77%［20］。因此早期发现肝性脑病并进行干预对提高患者的远期生存率和生活质量是很有必要的，且可降低症状性肝性脑病(OHE)的发生率。

2 发病机制

MHE的发病是在多因素影响下发生的，其机制较复杂，目前多认为是毒物积聚和机体代谢严重紊乱协同作用所致。其病理生理基础一般认为是肝细胞功能衰竭，与门腔静脉之间有自然形成或手术造成的侧支分流，来自肠道的许多可影响神经活性的毒性产物，未被肝脏解毒和清除，经侧支进入体循环，透过通透性改变了的血脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。许多研究表明MHE的发病机制与HE的发病机制相似［13，21-22］，目前存在的学说主要有:经典的氨中毒［23］、锰中毒，假性神经递质［20］、γ-氨基丁酸(GABA)、血浆氨基酸失衡学说［8］。大量研究发现肠道微生物与肝性脑病的发病机制密切相关。Pande等［24］研究发现慢性肝病尤其是肝硬化患者可出现小肠微绒毛的损害，肠道微环境遭到破坏，胃肠道局部的免疫防御机制受损等导致肠道菌群失调或结肠内细菌向小肠上移，发生SIBO。约半数以上的肝硬化患者均出现小肠细菌的过度增长，而且有可能增加肝硬化患者并发肝性脑病的风险。

2.1 肠道微生物和氨中毒学说 氨在MHE的发病中起着核心作用，但是血氨升高水平不一定与肝性脑病的严重程度相一致［25］，脑内氨浓度增高，使得大脑的血流量降低和干扰了大脑的能量代谢，Riordan等［20］发现肠道微生物，特别像克雷白杆菌和其变种等产氨细菌所代谢产生的氨，是人类肠道中氨的重要来源。降低肠道内的pH值不利于克雷白杆菌和变形杆菌等产尿素酶的细菌生存，有利于乳酸杆菌和双歧杆菌等耐酸的和不产尿素酶的细菌生长，因而引起了结肠内氨减少。此外酸化结肠分泌物也可减少非离子形式的氨的吸收［26］。使用小肠不吸收的二糖类物质减少肠道产氨细菌的菌落数从而可以降低机体从肠道所吸收的氨的量，从而改善患者的症状，Häussinger等［13］将 125 个患者随机分成两组，实验组使用乳果糖治疗，使用空白对照发现使用乳果糖的患者临床症状明显改善，血氨水平下降。Bass等［27］将299例患者随机分为两组，采用双盲法和随机对照实验，实验组使用利福昔明进行治疗，发现使用抗生素减少肠道产氨细菌的数量后，患者的临床症状明显改善。Liu等［6］研究发现幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)可产生尿素酶，分解尿素产生氨气，肠道内感染了幽门螺杆菌的肝硬化患者血氨水平有所升高而且还可能诱发MHE转变为症状性肝性脑病(OHE)，目前主要侧重于研究MHE患者感染了幽门螺杆菌和血氨升高之间的关系，以明确MHE患者是否有抗H.pylori治疗的必要性。Gupta等［28］研究发现MHE患者出现了小肠细菌的过度增长，这一发现为研究肠道微生物和肝性脑病的关系奠定了一定的基础。

2.2 星形胶质细胞和氨中毒学说 研究发现，肝性脑病患者可有不同程度的脑水肿，患者脑组织出现神经胶质细胞的病理学改变，尤其是星形胶质细胞转变成AlzheimerⅡ型细胞［21］。尽管肝性脑病的确切发病机制还不清楚，但普遍认为在氨和炎性反应的共同作用下，星形胶质细胞肿胀，进而引起脑水肿，可以解释肝性脑病的临床表现。脑中清除氨主要依靠谷氨酰胺合成途径，而星形胶质细胞是脑内唯一能合成谷氨酰胺合成酶的细胞［8］，脑组织过多的氨在星形胶质细胞转化成谷氨酸和(或)谷氨酰胺，由于谷氨酰胺堆积，星形胶质细胞内的渗透压增加，引起星形胶质细胞肿胀，出现低度脑水肿。除了合成谷氨酸盐外，星形胶质细胞在维持血脑屏障的平衡和大脑的血液流速上也起着重要的作用［9］。

3 临床表现

MHE是发生于肝硬化患者的神经认知功能紊乱，其以特殊的复杂的认知功能紊乱为特征，且这种紊乱不是由睡眠障碍和严重的智力问题引起［4］。MHE患者认知功能损伤对健康相关的生活质量(HRQOL)产生影响［5-7］，表现为注意力、警觉性、控制力、操作能力的障碍。季芳等［29］研究发现MHE患者有定向力、注意和计算力、回忆能力减退，而无记忆、常识及语言能力减退。Bajaj等［11］的调查数据显示，在MHE患者中多达33%的患者在行车过程中发生过交通事故或者是违规，相比较而言，没有患MHE的患者只有4%会发生上述情况，而即使是正在接受精神类药物治疗的患者也只有12%的患者会发生上述情况。而五年的调查数据显示患MHE的患者有53%的人可发生交通事故，而且这些患者在驾驶前均没有饮酒。然而日常生活中的基本活动，例如:购物、穿衣、个人卫生等却不受影响［30］。与肝硬化无MHE的患者相比，患MHE的患者在日常活动中的以下几个方面受到严重影响:社会交际能力、觉醒状态和情感活动、睡眠、工作、管理家庭的能力等。Dixon等［31］研究发现MHE患者主要表现为注意力、觉醒状态和定向力异常，发现这种注意力的异常导致了学习能力受损和记忆能力减退，因此，MHE患者不适合从事交通运输行业。

4 诊断方法

MHE目前还没有一个统一的诊断标准［8］，由于缺乏典型的临床表现，只能通过神经生理测验和神经心理测试发现，其诊断方法包括:数字连接实验(NCT)，数字符号实验(DST)，直线描摹实验，点连接实验，分组实验，脑电图，脑干诱发电位，磁共振波谱成像(MRS)等［4］。目前使用频率较高的测试方法有:神经心理测试中的数字连接实验(NCT)和韦氏成人量表(WAIS)中的数字符号实验(DST)、分组实验［32］，目前国内比较常用的方法是数字连接实验(NCT)，NCT包括NCT-A、NCT-B。NCT-A是记录将印在纸上的25个阿拉伯数字按从小到大的顺序尽快地连接起来的时间(包括纠正错误的时间)，NCT-B是测定患者将1-13及英文字母A-L按间隔顺序连接起来所用的时间，NCTB试验需要熟悉英文字母顺序，否则试验结果难以完成或结果大受影响，部分国人不太适宜，且NCT的正常值随着年龄的增加而延长。钟碧慧等［33］为避免国人对英文字母不熟悉而影响检测结果，用中文数字1～12取代字母A～L命名为NCT-BC，使之适合我国国情。根据年龄及文化程度制定了NCT正常参考值范围。Ortiz等［34］为探讨轻微肝性脑病的诊断方法，对40例肝硬化患者进行心理测验检测，NCT-A和NCT-B试验异常率分别为58%、65%。曾峥等［35］对NCT-A的测试结果，对我国以NCT诊断MHE具有一定参考价值。由于NCT受患者年龄及教育程度的影响，不宜单独作为MHE的筛选手段，应与心理测验中其他几种操作测验联合，以提高检查的敏感性与特异性。常与NCT联合用于诊断MHE的是数字连接试验(DST)。DST是将1～9个数字以及每个数字相对应的符号所组成，要求受试者按照这种对应关系，尽快在表格中分别填上相应数字的符号，按各年龄层换算成量表分，国内采用的参考标准为龚耀先主编的《修订韦氏成人智力量表》，主要测量一般的学习能力、知觉辨别能力及灵活性。国内李瑜元等［36］用改良的DST及NCT对136例肝硬化患者的MHE发病率作调查，发现DST异常率为35.6%，NCT异常率43.4%，联合检测MHE检出率为50.7%。数字连接试验、智力检测和脑诱发电位为常用诊断方法，各有优缺点，各种指标联用可提高诊断率，因缺乏MHE“诊断金标准”的精细定义，导致诊断方法的特异性和敏感性难以确定，MHE公认的诊断标准也未达成共识。迄今为止MHE的诊断尚无统一标准。由于各国所应用的检测手段不尽相同，所用的正常参考值也不一致，因而很有必要进一步研究，以达成共识，制定一套简单易行的诊断方法，使各研究机构之间的资料具有可比性。

5 益生菌与MHE

5.1 益生菌 益生菌(probiotics)的意思为“有利于生命”，来源于拉丁文，是一类与宿主互利共生、有利于宿主健康并且含有活菌及其成分和产物的微生物制剂，通过改善肠道微生态平衡而促进人体健康［37］。它可以合成维生素，形成有抗菌作用的物质、脂肪酸等，也可以影响肠道先天免疫系统，如加强肠道紧密连接、增加黏液分泌、促进胃肠动力等［38］。益生菌作用于肠道菌群的方方面面，最终有利于建立一个正常的共生菌群，防止潜在致病性病原微生物的侵袭。对于MHE的治疗很有帮助［39］。

5.2 益生菌的作用机制

5.2.1 刺激和调节宿主肠道的免疫功能:激活肠道黏膜单核细胞的吞噬作用和将抗原传递给B淋巴细胞的功能，刺激肠道局部和全身合成释放IgA，调节细胞因子合成和释放干扰核转录因子-κB(NF-κB)及MAP激酶级联反应的信号途径，降低机体对食物源性抗原的应答反应等［40］。

5.2.2 肠道的非免疫作用:与致病菌竞争营养物质，改变肠道局部pH值［41］，形成不利于致病菌生长繁殖的微环境，生成细菌素抑制致病菌，清除超氧化物自由基刺激肠道上皮黏膜生成黏蛋白，增强肠上皮紧密连接提高屏障功能，刺激刷状缘酶活性、增加上皮对葡萄糖的吸收以及抗上皮细胞凋亡，竞争性抑制致病菌黏附，修饰调节病原菌长生毒素等［42］。益生菌的多重作用机制使得它比传统的治疗方法更优越［10］，Lata等［43］研究发现益生菌能够使小肠壁的渗透性降低，而且已经通过动物模型和临床实验证实使用益生菌后可大大降低肠道细菌易位和内毒素的产生，可预防肝硬化患者并发 MHE。Pereg等［44］使用双盲法和空白对照实验来研究益生菌对肝功能代偿期的肝硬化患者进行治疗后提出益生菌对血氨水平正常的肝硬化患者同样有效。Liu等［6］对97例肝硬化患者进行数字连接实验和脑干诱发电位检查，筛选出个58例MHE患者，将其中的55例患者随机分为益生菌治疗组(20例)，可发酵纤维治疗组(20例)，空白对照组(15例)，分别治疗30 d，结果显示:益生菌治疗组患者粪便中乳酸菌等非产尿素酶细菌的数量增多，而且50%的MHE患者血氨水平有所下降，症状有所改善，血清内毒素也明显降低。Shukla等［45］使用Meta分析100多篇关于使用益生菌治疗MHE的文章，发现使用益生菌治疗后的MHE患者认知能力明显改善，生活治疗大大提高［RR 0.40，95%CI:0.32 ～0.50，P ＜0.001］，若同时合用乳果糖效果更佳。

6 总结

综上所述，轻微肝性脑病是一广泛存在于慢性肝病的亚临床状态，但患者确实存在智力障碍与反应能力下降的问题，目前MHE已经受到了越来越多的重视，早期发现和治疗轻微肝性脑病有益于阻止其转化为症状性肝性脑病，对提高肝硬化患者的生活质量也有帮助，近来很多研究发现MHE的发生与肠道微生态失衡有密切联系，而且各种细菌培养技术和基因测序技术的发展，使得我们对轻微肝性脑病的研究不仅只停留在传统的诊断和治疗方式上，而且促使我们从基因水平来揭示肠道微生态失衡与轻微肝性脑病发病机制之间的关系，进而指导我们诊断轻微肝性脑病和研究出更多更有效的各种益生菌和抗生素来治疗轻微肝性脑病。

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