郭淑娟，朱 岷，寸跃爽，熊 丰

（重庆医科大学附属儿童医院内分泌科 400014）

性早熟是女童在8岁前呈现第二性征的发育异常性疾病［1］，根据其病因的不同可分为中枢性性早熟、周围性性早熟以及部分性性早熟（单纯性乳房早发育）。对于4岁内的性早熟女童患儿来讲，单纯性乳房早发育占其多数［2］，它是指女孩青春期前只有乳房的发育，而无其他第二性征出现，同时不伴有骨龄的提前和身高的加速。究其原因，它与该阶段下丘脑－垂体－性腺轴的特殊发育模式有密切关系。妊娠3个月末期，胎儿下丘脑脉冲发生器已经分泌促性腺激素释放激素（Gn－RH），直到妊娠中后期，胎盘和性腺分泌的雌激素所产生的负反馈作用以及中枢神经抑制系统导致循环中GnRH的浓度下降，从而造成胎儿血中促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH）处于低水平状态。当其脱离母体后，胎盘源性的雌激素对下丘脑－垂体－性腺轴的抑制作用解除，使得婴儿循环中FSH和LH浓度激增，而促性腺激素的高分泌状态又促使性激素的水平增加，由此其体内性激素的分泌近似于青春期水平，有时该时期也称为“小青春期”（mini－puberty）［3］，女婴一般持续至2～3岁。由此，小青春时期女童体内性激素水平的暂时性增高造成其乳房早发育。

由于多数性早熟患儿最先都以乳房发育为特点［4］，所以单纯性乳房早发育、中枢性及周围性性早熟的诊断从临床角度难以鉴别，临床工作者必须通过检测其性激素的分泌状态才能确诊。本文收集本院内分泌科近3年来通过检查确诊为单纯性乳房早发育的4岁内女童患儿共374例，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年9月至2011年10月在本院内分泌科确诊为单纯性乳房早发育的门诊及住院女童患儿374例，年龄小于4岁，平均年龄（0.95±0.90）岁，并依次分为0～0.5岁、＞0.5～1.0岁、＞1.0～1.5岁、＞1.5～2.0岁、＞2.0～3.0岁、＞3.0～4.0岁共6组。

1.2 诊断依据 患儿无误服避孕药、含雌激素的食品等；乳房无进行性增大，且无阴毛、腋毛出现；体质量及身高在正常同龄儿范围内；雌激素（E2）、催乳素（PRL）及性激素基础值，促性腺激素释放激素激发试验（LHRH激发试验）诊断标准参照《小儿内分泌学》［5］与《中枢性（真性）性早熟诊治指南》［6］；骨龄、性腺B超（卵巢、子宫及肾上腺）及头颅MRI结果正常。该研究已通过本院伦理委员会审查。

1.3 方法 清晨抽取空腹静脉血3mL于干燥管中，离心后取血清置于－20℃低温冰箱中保存，采用免疫化学发光法检测血清促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）、PRL、E2的数值；以戈那瑞林2.5μg／kg（最大剂量为100μg）作为激发药物，注射前及注射后30、60min抽取静脉血，离心后取血清于－20℃低温冰箱中保存，采用免疫化学发光法检测各时段FSH和LH数值。

1.4 统计学处理 采用SPSS 16.0统计软件对数据进行分析，结果采用±s表示，各组之间采用单因素方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 性激素基础值的测定与分析 FSH的基础水平［总平均值（4.68±2.32）mIU／mL］显著高于 L H［（0.20±0.09）mIU／mL］；FSH在大于0.5～1.0岁、＞1.0～1.5岁2个年龄组的分泌水平较高（P＜0.05），且在大于0.5～1.0岁达到分泌高峰（5.93±4.85）mIU／mL，此后开始逐渐下降，其余各组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；LH在大于0.5～1.0岁年龄阶段分泌水平（0.31±0.50）mIU／mL较高（P＜0.05），之后呈逐渐下降趋势，其余各组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。E2总平均值（56.85±35.97）pmol／L和PRL总平均值（18.61±14.57）ng／mL在各年龄组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。LH／FSH 的基础比值总平均值（0.048±0.031）在各组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 LHRH激发试验的测定与分析 各年龄组患儿在静脉推注戈那瑞林后，LH的激发水平达到高峰的时间是在30min时，其中，＞1.0～1.5岁年龄组的分泌水平（7.71±3.36）mIU／mL最高；FSH的激发水平在60min时达到高峰，分泌最高值（38.35±12.66）mIU／mL也是出现在大于1.0～1.5岁年龄组，见图1、2。FSH的激发峰值总平均值（34.82±12.28）mIU／mL显著高于LH（6.71±2.93）mIU／mL；LH峰值在各年龄组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05），30min达到者234例（76.47%），其余72例在60min时达到，其中LH＞5 mIU／mL占221例（72.46%）；FSH峰值在大于1.0～1.5岁、＞1.5～2.0岁两个年龄组水平较高（P＜0.05），其余各组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05），60min时达到者占274例（89.54%），其余32例在30min时即达到高峰。LH／FSH在30min时各组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05）；在60 min时大于3.0～4.0岁年龄组比值（0.211±0.085）较高，与其他组比较比较差异有统计学意义（P＜0.05）；峰值之比总平均值（0.206±0.083）在各组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。30min时LH／FSH 总平均值（0.243±0.077）高于60 min时（0.172±0.057），而峰值比（0.206±0.083）介于两者之间，见表2。

表1 各年龄组单纯性乳房早发育女童血清FSH、LH、PRL、E2的基础水平及LH／FSH基础比值±s）

表1 各年龄组单纯性乳房早发育女童血清FSH、LH、PRL、E2的基础水平及LH／FSH基础比值±s）

FSH 0～0.5 30 3.87±1.68 0.18±0.07 15.35±9.55 68.41±年龄（岁） n FSH（mIU／mL） LH（mIU／mL） PRL（ng／mL） E2（pmol／L） LH／34.57 0.045±0.019＞0.5～1.0 114 5.93±4.85 0.31±0.50 20.47±18.78 65.20±34.87 0.052±0.043＞1.0～1.5 103 5.51±3.18 0.23±0.10 19.37±16.38 55.20±39.65 0.047±0.026＞1.5～2.0 47 4.97±2.09 0.21±0.09 18.70±12.64 46.05±31.80 0.050±0.028＞2.0～3.0 35 3.70±2.22 0.17±0.07 20.29±17.34 49.06±42.45 0.052±0.025＞3.0～4.0 45 2.71±1.20 0.16±0.05 16.35±12.08 59.23±34.47 0.059±0.033

表2 各年龄组患儿LHRH激发试验LH、FSH峰值和LH／FSH（30、60min、峰值）的数值变化±s）

表2 各年龄组患儿LHRH激发试验LH、FSH峰值和LH／FSH（30、60min、峰值）的数值变化±s）

年龄（岁） n LH峰值 FSH峰值 LH／FSH（30min） LH／FSH（60min） LH／FSH（峰值）0～0.5 15 5.85±2.87 31.24±11.33 0.225±0.109 0.152±0.068 0.198±0.063＞0.5～1.0 95 6.64±3.41 32.21±11.72 0.262±0.190 0.190±0.086 0.211±0.094＞1.0～1.5 106 7.71±3.36 38.35±12.66 0.241±0.076 0.177±0.062 0.205±0.071＞1.5～2.0 32 7.48±3.04 37.42±11.58 0.247±0.080 0.170±0.061 0.205±0.062＞2.0～3.0 29 7.35±2.85 32.96±8.17 0.256±0.090 0.168±0.059 0.228±0.079＞3.0～4.0 34 5.34±2.80 23.12±8.38 0.284±0.114 0.211±0.085 0.236±0.091总平均值 6.71±2.93 34.82±12.28 0.243±0.077 0.172±0.057 0.206±0.083

图1 各年龄组单纯性乳房早发育女童LHRH激发试验血清LH分泌变化趋势

图2 各年龄组单纯性乳房早发育女童LHRH激发试验血清FSH分泌变化趋势

2.3 影像学检查 所有单纯性乳房早发育女童患儿的骨龄与其实际年龄相符，垂体及肾上腺结构未见异常。子宫与卵巢的发育水平见表3，卵泡直径在0.2～0.7cm范围内。

表3 4岁内单纯性乳房早发育女童子宫、卵巢结果（±s）

表3 4岁内单纯性乳房早发育女童子宫、卵巢结果（±s）

组织 长（cm） 宽（cm） 厚（cm） 容积（mL）3.00±0.48 1.51±0.27 0.97±0.20 2.29±1.09卵巢子宫1.43±0.28 1.10±0.24 0.86±0.21 0.73±0.42

3 讨 论

LHRH激发试验是诊断中枢性性早熟的可靠标准［7］，它对性早熟患儿的病因分类有重要作用，通过它可以了解单纯性乳房早发育、中枢性及周围性性早熟各自的分泌特征。小青春期单纯性乳房早发育患儿是由于其下丘脑分泌GnRH脉冲数较少，虽然LH轴和FSH轴都已初具活性，但FSH轴相对成熟且对其反应敏感，由此FSH的分泌水平较高，而LH仍处于相对低水平状态。本文单纯性乳房早发育女童的LHRH激发试验结果显示，FSH对戈那瑞林的激发反应显著高于LH，且在1.0～2.0岁年龄阶段水平较高，至4岁显著下降；LH只有较小幅度的增高，且在各年龄阶段差异无统计学意义。中枢性性早熟的经典理论机制认为由于中枢神经系统机能紊乱，解除了对下丘脑释放GnRH的抑制作用，且下丘脑对性激素负反馈敏感性下降，神经调节因子释放兴奋GnRH的信号［8］，使得第二性征提前发育，并且伴有骨龄增加，生长加速以及具备生育能力，患儿下丘脑分泌GnRH脉冲数较多，LH轴对其内源性的脉冲反应显著［5］，因此LH峰值要明显高于FSH峰值。目前关于LHRH激发试验的诊断标准还不统一，有文献指出，LH峰值大于5.0IU／L、LH／FSH 峰值大于0.6（ICMA）可诊断为中枢性性早熟，若LH／FSH峰值在0.3～0.6范围内［6］或LH峰值处于3.5～4.5IU／L［9］应该定期随访以免漏诊；还有文献指出，FSH峰值以及LH／FSH峰值比的诊断价值不大，关键是检测激发试验40min时的LH分泌水平，若LH≥5.0IU／L即可确诊中枢性性早熟［10］。本文单纯性乳房早发育患儿LH峰值大于或等于5mIU／mL占221例（72.46%），但是各年龄组LH／FSH峰值比（总平均值0.206±0.083）远未达到中枢性性早熟标准，由此本试验结果对以后LHRH激发试验的诊断标准的制订提供了有用的临床依据。周围性性早熟患儿是由于性激素的增多（性腺或肾上腺等器官病变或摄入含激素的食物及药物）而下丘脑－垂体－性腺轴处于抑制状态，因而无GnRH脉冲的发生，且激发试验中LH与FSH都处于低水平状态。

本研究发现小青春期单纯性乳房早发育女童的FSH基础水平显著高于LH，且FSH在大于0.5～1.0岁、＞1.0～1.5岁年龄阶段分泌较高，而LH在大于0.5～1.0岁阶段较高。下丘脑－垂体－性腺轴经过此短暂的活跃期后，会进入一段较长的静止期，直到青春发育期为止。LH／FSH基础比值超过0.2有助于诊断中枢性性早熟，但是其灵敏度只有36.7%［11］，本文单纯性乳房早发育患儿的平均基础比值（0.048±0.031）远低于该标准。中枢性性早熟患儿血清LH与FSH的基础水平以及E2明显高于单纯性乳房发育，但是这种一次性检测性激素的方法被证实不足以诊断中枢性性早熟［11］，必须通过LHRH激发试验了解下丘脑－垂体－性腺轴的启动状态才能确诊。

B超可帮助临床工作者直观了解性腺的发育水平，本文研究结果显示子宫的结构和容积都处于发育期前水平，需要说明的是，虽然有资料显示卵泡直径大于或等于0.4cm提示青春期卵泡［12］，但是本研究对象的卵泡直径在0.2～0.7cm范围内，对这些女童的性腺B超进行随访，发现卵泡有萎缩的倾向，同时也有文章指出，卵巢容积及直径大于或等于0.4cm卵泡数在临床上没有发现有特异性判断价值［13］，这提示该年龄阶段单纯性乳房早发育女童的卵泡达到青春期水平也是正常的。

婴幼儿女童的乳房早发育多属于一种良性自限性疾病，暂不需要临床治疗，但是也有少数在没有任何临床先兆的情况下逐渐转化为中枢性性早熟［6］，所以对单纯性乳房早发育患儿的身高、体质量和骨龄等进行定期检查是必要的。小青春期单纯性乳房早发育与中枢性及周围性性早熟的发病机制是有根本区别的，其分泌模式可以通过LHRH激发试验和基础性激素直观了解，从而便于临床工作者结合其他辅助检查对患儿的病因进行分析，进而采取不同的治疗方案。

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