罗江兵 赵鹏洲 欧英雄 方胜 杨本生 吴敬伦 余瑞钿

脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统肿瘤，具有浸润性生长的生物学特征，单纯的手术、放疗、化疗、免疫治疗等方案难以取得满意疗效。局部热化疗是一种辅助治疗，其原理是利用肿瘤细胞较正常细胞对热敏感，在细胞水平加强放疗及化疗效果。本文回顾性分析了我院自2002年7月～2007年7月120例胶质瘤患者的临床资料，其中59例行单纯肿瘤手术切除（常规治疗组），61例行肿瘤手术切除辅助术中、术后局部间断热化疗（综合治疗组）。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 常规治疗组：59例，其中男43例，女16例，年龄12～69岁，平均（42.51±1.62）岁。位于额叶39例，颞叶14例、顶叶6例，肿瘤直径3.1～7.8cm。综合治疗组：61例，男40例，女21例，年龄15～68岁，平均（42.65±2.53）岁。位于额叶38例，颞叶15例，顶叶8例，肿瘤直径3.5～8.2cm。肿瘤均单发，两组最大肿瘤均同时侵犯额颞顶叶。综合治疗组与常规治疗组的病例遵循知情同意原则分组。

1.2 临床表现 两组患者术前均有头痛、呕吐，常规治疗组术前36例合并轻度偏瘫，综合治疗组术前39例合并轻度偏瘫；两组均存在不同程度视乳头水肿。

1.3 治疗方法 59例患者行单纯肿瘤显微切除术。61例患者胶质瘤显微切除后，用丝裂霉素2mg溶解于15ml生理盐水后填充入残腔，用双极电凝镊直接加热，控制温度43℃～44℃，持续25分钟。术中将Ommaya囊埋于头皮下，管端置于肿瘤残腔内。术后第二天开始，将丝裂霉素2mg溶于5ml生理盐水中，注入头皮下Ommaya囊中。头部Ommaya囊创口周围置于2450MH2微波下照射加温，持续45分钟。用测温仪探针测定囊中温度，温度波动于41.7℃～42.1℃。隔日1次，共9次，约20天。

1.4 术后病检 常规治疗组：Ⅰ级星形细胞瘤5例，Ⅱ～Ⅲ级星形细胞瘤44例，Ⅳ级星形细胞瘤10例。综合治疗组：Ⅰ级星形细胞瘤7例，Ⅱ～Ⅲ级星形细胞瘤45例，Ⅳ级星形细胞瘤9例。

1.5 术后CT随访 术后第2天、第1月、第3月、第6月、第12月行头颅CT扫描，以后每隔一年复查一次CT。除术后第2天检查用CT平扫外，其余复查病例均做平扫及增强扫描。其目的主要是了解有无术后出血及肿瘤残留，有无肿瘤复发征象以及残留肿瘤的缩小及消融情况。

1.6 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件包经t检验进行统计分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

常规治疗组：随访0.2～3.1年，平均1.6年。生存年限：5年生存率0（0/39），3年生存率2.04%（1/49），1年生存率76.27%（45/59），平均（8.65±3.25）个月，其中Ⅳ级胶质瘤10例中7例3个月内死亡，3例生存4个月。

综合治疗组：在热化疗过程中仅1例白细胞数有减少，未见其他副反应。除9例Ⅳ级星形细胞瘤仅存活5～14个月外，余52例均术后6～12个月复查CT均未见肿瘤复发。随访0.5～10年，平均5.8年；生存年限：5年生存率63.16%（24/38），3年生存率74.51%（38/51），1年生存率88.53%（54/61）；平均生存（35.35±4.35）个月。经统计学分析，综合治疗组较常规治疗组生存时间显著延长（P＜0.01）。

综合治疗组术后1月随访CT增强扫描可见残留肿瘤患者12例，术后3个月随访CT扫描，其中7例可见液化改变，5例仍保持原肿瘤CT特征；术后6个月随访CT扫描6例残留肿瘤完全消失，1例示肿瘤部位囊性变，5例示低密度肿瘤病灶增大；1年后随访CT扫描示6例残留肿瘤组织消失未见复发，1例肿瘤部位囊性变无改变，1例低密度病灶扩大。综合治疗组术后1月随访CT增强扫描未见残留肿瘤患者49例，术后3个月随访CT扫描，其中43例表现局部脑软化灶改变，对比增强后未见异常强化改变，5例可见液化改变，1例肿瘤复发；存活48例术后6个月随访CT扫描43例表现为局部脑软化灶，对比增强后未见异常强化改变，3例示肿瘤囊性变，2例示是低密度灶增大；在1年后随访，CT扫描示43例患者肿瘤组织完全消失未见复发，2例肿瘤囊性变无改变，3例肿瘤复发。

表1 手术组和综合组脑胶质瘤病理级别与生存率(%)比较

3 讨论

局部热化疗的实验表明，2450MH2在骨和脂肪中的半穿透深度为3.4cm，适用于加热不覆盖脂肪的组织[1]。本研究术中将Ommaya囊埋于头皮下，距体表只有0.5cm，而Ommaya囊的管端置入肿瘤残腔内，术后经Ommaya囊注入化疗药后，用微波照射可使Ommaya囊内化疗药液温度达41.7～42.1℃，而治疗过程中仅1例白细胞略有下降，因此微波辅助术后局部化疗药液加温是安全可靠的。

加温可以增加细胞对药物的摄取量，使肿瘤内药物浓度提高，增加温度依赖性药物的抗肿瘤活性。加温对细胞核和细胞胞浆两者都有作用。在42℃～44℃高温状态下，肿瘤细胞的细胞膜流动性增高，造成膜的结构和功能破坏[2]。超微结构检查证实，癌细胞线粒体膜，溶酶体膜和内质网膜在热疗后均发生破坏，且由于溶酶体酸性水解酶的大量释放，导致胞膜破裂、胞浆外溢，癌细胞死亡[3]。热化疗协同作用机制可能是抑制胶质瘤细胞的PCNA及IGF-I蛋白表达，抑制肿瘤增殖，增强bax蛋白表达，促进细胞凋亡，阻止亚致死的细胞修复[4]。Watanabe等[5]报道热疗能提高丝裂霉素和阿霉素对乏氧胶质瘤细胞的毒损伤作用，认为是增加了药物在肿瘤细胞内的浓度，增加了DNA的损伤和减少DNA链损伤后的修复，导致DNA耗竭而增加了药物的抗肿瘤作用，提出将来热化疗联合可能是治疗脑恶性胶质瘤的途径。本研究再次证实临床脑胶质瘤术中和术后的局部热化疗可提高手术疗效减少术后复发。

据美国脑瘤协作研究组统计资料表明单纯手术治疗的平均生存期仅为17周，手术合并放疗疗效可延长至37.5周，手术、放疗、化疗三者并用则达51周。本研究综合治疗组平均生存35.35个月，常规治疗组平均生存8.65个月，证实临床脑胶质瘤术中和术后的局部热化疗或与放疗的联合应用，可提高手术疗效，减少术后复发。此外，有研究表明化疗药物加热至43℃到恢复正常温度1小时后仍然对化疗的疗效具有明显的促进作用[6]。

总之，本研究结果提示脑胶质瘤手术辅助局部热化疗是一种安全可靠且行之有效的治疗方法。当然，其远期疗效还有待进一步观察，我们将对患者进一步密切随访，为其进一步推广提供丰富详实的资料。

[1]林世寅.现代肿瘤热疗学[M].北京:学苑出版社,2004:1214.

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[4]方胜,王晓霞,裴永恩,等.局部热化疗对鼠胶质瘤细胞增殖及其PCNA、IGF-I蛋白表达的影响[J].中华物理医学与康复杂志,2003,25(5):263-266.

[5]Watanabe M, Tanaka R, Hondo H, et al. Effects of antineoplastic agents and hyperthermia on cytotoxicity toward chronically hypoxic glioma cells[J].Int J Hyperthermia, 2002, 8(1):131-138.

[6]施巍,郭智霖,等.U-251人星形细胞瘤系的体外热化疗试验[J].中华神经医学杂志,2010,9(9):902-912.