刘晓宇 周 莉 段钟平 赵彩彦

阿德福韦酯于2002年由美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市用于治疗慢性乙型肝炎（CHB），至2008年，全世界服用阿德福韦酯的患者大约为41万人/年，并于2008年被批准用于12～17岁儿童患者[1]。阿德福韦酯在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦酯二磷酸盐，后者通过与自然底物脱氧腺苷三磷酸盐竞争或是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止而发挥抗病毒作用[2]。一般情况下，阿德福韦酯不会影响人类DNA复制和修复，但若长期应用，随着药物浓度的不断积聚，仍可能对DNA聚合酶γ产生一定的毒性作用。该酶是线粒体复制中的关键酶。因此，该酶受损后，势必会影响到线粒体的数量和功能。

阿德福韦酯的主要不良反应是可引起肾小管肾病，而肾毒性发生率与药物剂量相关。当药物剂量≥30mg/d时，其肾病的发生率为22%～50%，而药物剂量在10mg/d时，其发生率与安慰剂相似。肾毒性的发生机制可能与药物对线粒体的毒性有关[3]。Tanji N等[4]对阿德福韦酯相关性肾损害患者肾脏的超微结构研究发现，近端小管线粒体肿大、变形，线粒体DNA数量明显减少，细胞色素C氧化酶缺乏，细胞氧化和呼吸功能丧失。Izzedine H等[5]认为肾小管部位较高浓度的阿德福韦酯可抑制肾细胞线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）的合成，从而导致近曲小管mtDNA损耗，线粒体功能明显降低，影响肾小管的重吸收和分泌功能。严重时可导致肾小管细胞凋亡，临床上表现为近曲小管功能障碍。研究表明，长期服用核苷类似物引起的乳酸酸中毒、脂质代谢紊乱、横纹肌溶解、胰腺炎和周围神经病变等不良反应均与线粒体病变有关[6～10]。……