吴彦 杨杰 施慎逊*

（1. 上海交通大学医学院附属精神卫生中心 上海 200030；2. 复旦大学附属华山医院 上海 200040）

双相障碍（bipolar disorder）是指既有躁狂或轻躁狂发作、又有抑郁发作的一类心境障碍。与单相抑郁障碍相比，双相障碍抑郁发作（双相抑郁）的临床表现更复杂、治疗更困难、预后更差、患者的自杀风险也更大。因此，双相抑郁及其治疗越来越受到精神科医生的重视和关注。目前，对双相抑郁的药物治疗策略是：①针对抑郁治疗，即采取与单相抑郁相同的治疗策略，但这样既影响疗效又有转躁的风险，且很多研究也显示使用传统的抗抑郁药物治疗双相抑郁可能并不比安慰剂更有效[1]；②针对双相障碍治疗，即使用锂盐、抗癫痫药物等心境稳定剂治疗，但因忽略了对抑郁的治疗，同样引起临床医生的担忧和争论。所以，目前的临床相关指南对双相抑郁的药物治疗并未达成一致[2-4]。

是否有其他更合适的方法或药物治疗双相抑郁呢？非典型抗精神病药物引起了人们的关注。与典型抗精神病药物多为单纯的多巴胺D2受体阻断剂不同，非典型抗精神病药物对5-羟色胺（5-HT）受体、谷氨酸受体等也有作用。非典型抗精神病药物现已越来越多地用于双相障碍治疗领域、特别是治疗双相躁狂并取得了良好疗效。下面介绍几种常用的非典型抗精神病药物治疗双相抑郁的研究结果。

1 奥氮平及其合剂

一项研究报道了奥氮平和奥氮平-氟西汀合剂（奥氟合剂）治疗I型双相抑郁的疗效。这项为期8周的随机、双盲、对照研究在全球13个国家的84个中心开展，共有833名门诊或住院的I型双相抑郁患者参与了此研究。研究以《蒙哥马利抑郁量表（MADRS）》总分作为评估疗效的指标，结果显示奥氮平组（奥氮平5～20 mg/d，n＝370）、奥氟合剂组（6/25、6/50或12/50 mg/d，n＝86）和安慰剂组（n＝377）的《MARDS》总分改变分别为-15.0、-18.5和-11.9，奥氮平组和奥氟合剂组均显著优于安慰剂组（P均＜0.001）；奥氮平组、奥氟合剂组和安慰剂组的有效率分别为39.0%（137/351）、56.1%（46/82）和30.4%（108/355），两研究组均显著优于安慰剂组，且奥氟合剂组显著优于奥氮平组。三组在缓解率上也有相似的结果，奥氮平组、奥氟合剂组和安慰剂组的缓解率分别为32.8% (115/351)、48.8% (40/82)和24.5% (87/355)；中位缓解时间分别为57、42和59 d，奥氟合剂组显著短于奥氮平组和安慰剂组。治疗所致转相在奥氮平组、奥氟合剂组和安慰剂组的发生率均较低，分别为5.7%（19/335）、6.4%（5/78）和6.7%（23/345），且组间无统计学差异。研究组的最常见不良事件仍是与代谢相关的体重和血脂水平改变；此外，奥氟合剂组的恶心和腹泻发生率较高[5]。

2 喹硫平

已对喹硫平在双相抑郁治疗中的疗效进行了一系列研究，且有多个研究显示喹硫平和喹硫平缓释片治疗双相抑郁有效[6-10]。在其中一项研究中，740名双相抑郁患者（478名I型双相抑郁患者和262名II型双相抑郁患者）被随机分组至喹硫平300 mg组（n＝245）、喹硫平600 mg组（n＝247）和安慰剂组（n＝126），以《MARDS》总分作为评估疗效的指标。两种剂量喹硫平组的《MARDS》总分改变均从第2周起显著优于安慰剂组。在研究结束时，喹硫平300 mg组和喹硫平600 mg组的《MARDS》总分改变显著优于安慰剂组（分别减少16.19、16.31和 12.60）。《MARDS》的各项因子分，喹硫平600 mg组除倦怠外均显著优于安慰剂组，而喹硫平300 mg组除悲伤、倦怠和无能力感外均显著优于安慰剂组。两喹硫平治疗组和安慰剂组的有效率分别为66.8%、67.2%和52.9%，两研究组均显著优于安慰剂组（P＜0.01）。此外，喹硫平600 mg组的缓解率显著优于安慰剂组。在研究结束时，两研究组的次要评估指标如《MADRS》第10因子（自杀意念）分变化、《汉密尔顿抑郁量表（HDRS）》总分变化、《HDRS》第1因子（抑郁情绪）分变化、《汉密尔顿焦虑量表（HARS）》总分变化和《临床总体印象量表——双相障碍严重程度量表（CGI-BP-S）》评分变化也均显著优于安慰剂组，且治疗所致转相在各组中的发生率均较低（分别为2.1%、4.1%和8.9%），且组间无统计学差异。两喹硫平组的最常见不良事件为口干、镇静、嗜睡和头晕[9]。另外三项相似的研究也得到了相似的结论[6-8]。对喹硫平缓释片的研究也证实其治疗双相抑郁有效[10]。

3 利培酮

利培酮曾经作为双相抑郁治疗的候选药物广受关注，但其治疗作用并未得到临床研究的很好支持。在STEP-BD研究中，利培酮被作为心境稳定剂的增效剂使用，但在研究结束时，缓解率仅为4.6%，提示利培酮治疗双相抑郁可能无效[1]。利培酮还未在双相抑郁治疗中进行过更多的随机、双盲、对照研究。

4 阿立哌唑

阿立哌唑已进行了数项治疗双相抑郁的临床研究，但均得到了阴性结果[11]。两项为期8周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究以I型双相抑郁发作门诊患者为对象，结果以《MARDS》总分改变为主要疗效评估指标发现，阿立哌唑（5～30 mg/d）组与安慰剂组比较未显示有统计学差异。在这两项研究中，在随访的部分时点，阿立哌唑组的《MARDS》总分变化与安慰剂组有统计学差异；但在研究的第7和第8周时，阿立哌唑组与安慰剂在《MARDS》总分变化上的差异没有统计学意义。在作为次要疗效评估指标的《临床总体印象量表（CGI）》上，阿立哌唑组与安慰剂组也未体现有显著的统计学差异。研究者认为，单用阿立哌唑治疗双相抑郁未显示出有良好的效益-风险比。

5 齐拉西酮

齐拉西酮治疗双相抑郁的研究相对较少。在一项对298名双相抑郁门诊患者进行的随机、双盲、安慰剂对照研究中，齐拉西酮组为齐拉西酮（89.1±39.1）mg/d联用心境稳定剂，对照组为安慰剂联用心境稳定剂。经过6周治疗，两组作为主要疗效评估指标的《MARDS》总分改变分别为-1.2和-1.1，差异没有统计学意义；作为次要疗效评估指标的《CGI》评分也无显著差异。此研究显示齐拉西酮治疗双相抑郁无效[12]。

6 结语

双相抑郁及其治疗越来越受到精神科医生的重视，但由于对双相抑郁的认识目前还不够，临床上对双相抑郁的治疗仍未达成广泛共识，且既往的治疗经验或指南也未严格区分双相抑郁与单相抑郁，导致出现双相抑郁转归为躁狂发作或难治性病例等一系列问题。根据多项指南推荐，在治疗双相抑郁中，使用心境稳定剂是治疗的关键，但对抗抑郁药物的使用，各指南莫衷一是。随着临床研究的深入，既往对治疗双相躁狂有效的部分非典型抗精神病药物已显示治疗双相抑郁有效，从而为临床提供了一些新的治疗选择。

在非典型抗精神病药物中，奥氮平作为多受体拮抗剂最早显示出有抗抑郁疗效，但目前用于双相抑郁治疗的研究较少，在某些单药治疗研究中的有效率为39.0%、缓解率为32.8%。不过，奥氮平在改善抑郁的核心症状（如抑郁情感、兴趣缺失等）方面似乎作用不大，研究观察到的显著疗效主要集中在诸如失眠、焦虑、食欲降低等抑郁相关症状上。奥氟合剂在控制双相抑郁的症状方面能提供更多的益处[5]，但需注意药物联用后的药物相互作用问题。

喹硫平是目前临床研究中对I型和II型双相抑郁治疗有效证据最为丰富的药物，也受到了最近更新的一些双相抑郁治疗指南的推荐。喹硫平治疗双相抑郁的研究显示，喹硫平可以显著改善《MARDS》各项因子分，对抑郁的缓解率达50%以上，治疗双相抑郁有效[9]。

普拉克索（pramipexole）是一个新型多巴胺激动剂，一些小型随机、对照研究显示其单药或联合治疗双相抑郁均有效[13,14]。非典型抗精神病药物阿立哌唑具有多巴胺部分激动作用，但研究显示阿立哌唑治疗双相抑郁的疗效并不令人满意，提示需要进行更多的研究以阐明此类作用机制的抗精神病药物在情感障碍治疗中的作用。利培酮和齐拉西酮治疗双相抑郁的研究较少，且部分研究提示这两药物治疗双相抑郁可能无效。

总之，目前对双相抑郁治疗尚存争议，但研究已发现部分非典型抗精神病药物治疗双相抑郁有效。

[1]Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, et al. Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression[J]. N Engl J Med, 2007, 356(17): 1711-1722.

[2]Yatham LN, Kennedy SH, Schaffer A, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT)and International Society for Bipolar Disorders (ISBD)collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009[J]. Bipolar Disord, 2009, 11(3): 225-255.

[3]Kasper S, Calabrese JR, Johnson G, et al . International Consensus Group on the evidence-based pharmacologic treatment of bipolar I and II depression [J]. J Clin Psychiatry,2008, 69(10): 1632-1646.

[4]Grunze H, Vieta E, Goodwin GM, et al. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)Guidelines for the Biological Treatment of Bipolar Disorders: update 2010 on the treatment of acute bipolar depression [J]. World J Biol Psychiatry, 2010, 11(2): 81-109.

[5]Tohen M, Vieta E, Calabrese J, et al. Eff i cacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression [J]. Arch Gen Psychiatry, 2003, 60(11):1079-1088.

[6]Calabrese JR, Keck PE Jr, Macfadden W, et al. A randomized,double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression [J]. Am J Psychiatry,2005, 162(7): 1351-1360.

[7]Thase ME, Macfadden W, Weisler RH, et al. Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study)[J]. J Clin Psychopharmacol, 2006, 26(6): 600-609.

[8]Young AH, McElroy SL, Bauer M, et al. A doubleblind, placebo-controlled study of quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression(EMBOLDEN I)[J]. J Clin Psychiatry, 2010, 71(2):150-162.

[9]McElroy SL, Weisler RH, Chang W, et al. A double-blind,placebo-controlled study of quetiapine and paroxetine as monotherapy in adults with bipolar depression (EMBOLDEN II)[J]. J Clin Psychiatry, 2010, 71(2): 163-174.

[10]Suppes T, Datto C, Minkwitz M, et al. Effectiveness of the extended release formulation of quetiapine as monotherapy for the treatment of acute bipolar depression [J]. J Affect Disord, 2010, 121(1-2): 106-115.

[11]Thase ME, Jonas A, Khan A, et al. Aripiprazole monotherapy in nonpsychotic bipolar I depression: results of 2 randomized,placebo-controlled studies [J]. J Clin Psychopharmacol, 2008,28(1): 13-20.

[12]Sachs GS, Ice KS, Chappell PB, et al. Eff i cacy and safety of adjunctive oral ziprasidone for acute treatment of depression in patients with bipolar I disorder: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial [J]. J Clin Psychiatry, 2011,72(10): 1413-1422.

[13]Zarate CA Jr, Payne JL, Singh J, et al. Pramipexole for bipolar II depression: a placebo-controlled proof of concept study [J].Biol Psychiatry, 2004, 56(1): 54-60.

[14]Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ, et al. Preliminary randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole added to mood stabilizers for treatment-resistant bipolar depression [J]. Am J Psychiatry, 2004, 161(3): 564-566.