王小丽, 唐牟尼, 张若曦

(1. 湖北省武汉市精神卫生中心 精神科, 湖北 武汉, 430012;2. 湖北省武汉市心理医院 抑郁病区, 湖北 武汉, 430012; 广州医科大学附属脑科医院,3. 老年科, 4. 情感障碍科, 广东 广州, 510370)

痴呆是目前社会面临的重要公共卫生服务问题之一[1]。精神行为症状(BPSD)是痴呆的主要症状之一[2]。随着病程的进展，几乎所有痴呆患者都会出现BPSD, 包括妄想、幻觉、激越、抑郁、焦虑等异常行为，以及饮食和睡眠紊乱，给社会和家庭带来很大的负担[3], 且使患者过早入住照料机构[4], 降低患者及其照顾者的生活质量[5]。目前，国内外对于非典型抗精神病药治疗BPSD存在广泛争议[6], 美国食品药物管理局(FDA)曾发出警告称新型非典型抗精神病药可能会增高痴呆患者病死率及不良事件发生率[7]。但有研究[8]认为，长期小剂量使用非典型抗精神病药治疗痴呆的BPSD可能有助于改善预后。本研究探讨非典型抗精神病药治疗BPSD的疗效和安全性，以及对患者认知和生活功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2018年1月广东省广州市脑科医院门诊及住院部具有BPSD的痴呆患者118例。入组标准: 符合美国精神病学会《精神障碍诊断和统计手册第4版(DSM-Ⅳ)》痴呆标准者; 伴有明显的行为和精神症状，神经精神问卷(NPI)量表评分≥4分者。排除标准: 有严重躯体疾病及其他脑器质性疾病者; 有酒精及其他精神活性物质滥用史患者; 其他类型痴呆者。所有患者或监护人均知情且签署知情同意书。本研究通过伦理委员会批准。

1.2 方法

将连续入组的痴呆患者随机分成4组，对照组不用抗精神病药(n=32), 可以使用促认知药物治疗。其余3组分别使用利培酮(利培酮组,n=22)、喹硫平(喹硫平组,n=29)、奥氮平(奥氮平组,n=35)进行治疗，药物从小剂量开始，缓慢加量。利培酮0.5～2.0 mg/d; 喹硫平25.0～200.0 mg/d; 奥氮平用量为2.5～10.0 mg/d。在基线期和治疗后第2、4、6、8、12、16周用NPI量表评估BPSD; 在基线期和治疗后第2、4、12、16周用简明精神状态量表(MMSE)评估4组认知功能; 在基线期和治疗后第16周用日常生活能力量表(ADL)评估4组日常生活能力。

1.3 观察指标

病例资料表: 为自编的基本信息调查问卷，由研究人员对入组患者基本情况进行详细记录。

量表评估: 采用NPI-12评估痴呆患者BPSD, 包括妄想、幻觉、激越/攻击性、抑郁、焦虑、欣快、情感淡漠、脱抑制、易激惹、异常运动行为、睡眠/夜间行为、食欲/进食障碍共12个条目，必须通过询问与患者密切接触的知情人来评估患者2周内BPSD的频率、严重程度，以及这些症状造成知情人的痛苦程度。采用MMSE评估认知水平，包括定向力、记忆力、计算力和注意力、回忆力和语言能力。采用ADL评估患者日常生活能力，包括躯体生活自理量表(PSMS)和工具性日常生活能力量表(IADL)。使用副反应量表(TESS)评估患者治疗期间出现的与药物相关的不良反应。所有量表由经过专业培训的精神科医师负责评分的评定，以保证评分结果的一致性。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0软件进行统计分析。性别、受教育程度、婚姻等分类资料比较行卡方检验，年龄、病程等计量资料行t检验。利用方差分析进行多组各量表评分比较; 采用卡方检验进行百分率的比较; 采用LSD法进行两两比较。不满足正态分布的使用秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 奥氮平组、利培酮组、喹硫平组和对照组社会人口学资料比较

本研究基线期共入组符合要求的痴呆患者118例，其中服用奥氮平患者35例(29.7%), 服用利培酮患者22例(18.6%), 服用喹硫平患者29例(24.6%), 未服用任何抗精神病药患者32例(27.1%)。奥氮平平均剂量为(3.60±1.62) mg/d; 利培酮平均剂量为(0.94±0.54) mg/d; 喹硫平平均剂量为(80.46±44.28) mg/d。4组患者在年龄、病程、性别、教育、婚姻、氯丙嗪当量、认知药物使用方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。利培酮组住家患者人数多于其他3组，奥氮平组有痴呆家族史的患者人数多于其他3组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 奥氮平组、利培酮组、喹硫平组、对照组社会学人口资料比较

2.2 奥氮平组、利培酮组、喹硫平组和对照组治疗前后NPI评分比较

奥氮平组、喹硫平组治疗后各访视点NPI评分低于基线期，差异有统计学意义(P<0.001)。利培酮组第8周末NPI评分低于基线期，差异有统计学意义(t=2.79,P=0.021)。对照组治疗后各访视点的NPI评分均低于基线期，但差异无统计学意义(P>0.05)。各个访视点脱落的病例未统计。见表2。

表2 奥氮平组、利培酮组、喹硫平组和对照组治疗前后NPI总分比较 分

比较4组各个访视点NPI评分与基线期相比的减分率发现(减分率为各个访视点NPI得分减基线期得分，然后除以基线期得分)，第4、6、8、16周末NPI评分减分率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。在第4周末，奥氮平组、喹硫平组NPI评分减分率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。在第6、8、16周末，奥氮平组减分率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。奥氮平组、利培酮组、喹硫平组在各访视点的NPI减分率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表3。

表3 奥氮平组、利培酮组、喹硫平组和对照组各访视点与基线期NPI减分率比较[M(P25, P75)]

2.3 奥氮平组、利培酮组、喹硫平组和对照组治疗前后MMSE评分比较

4组治疗后各访视点MMSE评分与基线期相比，差异无统计学意义(P>0.05), 见表4。

表4 奥氮平组、利培酮组、喹硫平组和对照组治疗前后MMSE得分比较 分

2.4 奥氮平组、利培酮组、喹硫平组和对照组治疗前后日常生活能力比较

对照组第16周末ADL、PSMS、IADL得分均高于基线期，差异有统计学意义(P<0.05), 见表5。

表5 4组治疗前后日常生活能力比较 分

2.5 奥氮平组、利培酮组、喹硫平组、对照组副反应和不良事件发生情况比较

利培酮组口干发生率高于喹硫平组和奥氮平组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表6。

表6 奥氮平组、利培酮组、喹硫平组、对照组TESS量表分析比较[n(%)]

整个研究过程中，发生的不良事件有感染(肺部感染、上呼吸道感染、尿路感染)、心衰心梗、骨折、脑卒中。4组不良事件发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。但奥氮平组心力衰竭及心肌梗死发生率高于其他组，奥氮平组中发生脑卒中1例。见表7。

表7 奥氮平组、利培酮组、喹硫平组、对照组不良事件发生情况比较[n(%)]

2.6 奥氮平组、利培酮组、喹硫平组、对照组脱落率及原因

奥氮平组、利培酮组、喹硫平组、对照组各个访视点脱落率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。调查脱落原因为家属要求退出、患者不愿服药、严重躯体疾病、失访。对照组疗效不佳而脱落者多于其他组，奥氮平组因躯体疾病严重而脱落者多于其他组，见表8、表9。

表8 奥氮平组、利培酮组、喹硫平组、对照组脱落情况比较[n(%)]

表9 奥氮平组、利培酮组、喹硫平组、对照组脱访原因调查[n(%)]

3 讨 论

本研究结果显示，利培酮组、喹硫平组、奥氮平组以及对照组的痴呆患者BPSD均有改善，且奥氮平组及喹硫平组疗效优于利培酮组，但3组之间安全性没有显著性差异，与国内外相关研究[9-10]一致。本研究还显示，奥氮平、利培酮、喹硫平药物治疗后，前4周NPI减分率增高，而此后NPI减分率变化幅度较小，可能提示抗精神病药物用药治疗后1个月内的BPSD改善效果较好，此后BPSD改善幅度较小。研究[11]认为，在短期内使用抗精神病药治疗痴呆BPSD有明显效果，但对于长期治疗(超过6个月)疗效有争议。有研究[12]认为，非典型抗精神病药的不良事件的高发生率可能抵消了其所获得的益处。研究[13]认为，在长期住院的痴呆患者中，非典型抗精神病药物治疗显著改善了BPSD, 但也增高了不良事件的潜在风险。非典型抗精神病药物治疗时间每增加90 d, 不良事件发生的风险也随之增加。相关Meta分析[14]结果发现，抗精神病药停药组和持续使用抗精神病药组BPSD的严重程度变化没有显著差异，但是停药组BPSD症状恶化的患者所占比例显著高于持续使用抗精神病药组，该研究还发现停药组病死率低于持续用药组，但差异无统计学意义。另一研究[15]也认为，单纯减少或者停止抗精神病药物的使用并不会为痴呆患者带来益处，反而使患者BPSD的转归更差。本研究结果也支持痴呆患者BPSD是获益于非典型抗精神病药治疗，但本研究时间较短，今后需延长研究时间，以进一步验证结论。

本研究中，治疗后奥氮平组、利培酮组、喹硫平组、对照组的MMSE评分无显著变化，提示4组痴呆患者的认知功能可能没有明显受损。治疗前后日常生活能力比较发现，奥氮平组、利培酮组、喹硫平组与基线期相比ADL、PSMS、IADL得分无显著差异，而对照组第16周末ADL、PSMS、IADL得分均显著高于基线期得分，提示使用药物3组患者的日常生活能力没有显著变化，而对照组日常生活能力有恶化，可能与治疗后3组药物组的BPSD明显改善，而对照组BPSD只有轻微改善有关。由此提示，奥氮平、利培酮、喹硫平可能因BPSD的改善而减轻其对日常生活能力的影响。这与国内外有关非典型抗精神病药物治疗痴呆BPSD的研究[16]结果一致。但有研究[17-18]发现，喹硫平的使用与认知能力下降增加相关，接受抗精神病药物治疗患者的认知功能比对照组患者下降更快[18], 研究结果与本研究不一致，原因可能是本研究时间较短，且经治疗后BPSD明显缓解，减少了其对患者社会生活功能的损害。

本研究比较各组药物副反应，发现利培酮组比其他3组口干的发生率高，其他副反应发生率没有显著差异，提示非典型抗精神病药和对照组的耐受性没有显著差异。整个研究过程中发生的不良事件有感染(肺部感染，上呼吸道感染，尿路感染)、心力衰竭及心肌梗死、骨折、脑卒中。4组不良事件的发生率无显著差异。此外，奥氮平组的不良事件总发生率高于其他组，心力衰竭及心肌梗死的发生率高于其他组，发生脑卒中1例，但与其他组比较差异不显著。这可能与奥氮平更易引起代谢综合征有关。非典型抗精神病药引发脑血管不良事件的潜在机制可能是血栓栓塞、心血管反应(如体位性低血压、心律失常)及过度镇静所导致的脱水和血液浓缩、高泌乳素血症[19]。其他研究认为，使用奥氮平和利培酮患者发生脑血管不良事件是由一些血管危险因素(房颤、糖尿病、血脂异常、高血压)治疗不当或未经处理引起的。

本研究中，奥氮平组平均随访时间为9.46周，利培酮组平均随访时间为8.41周，喹硫平组平均随访时间为11.24周，对照组平均随访时间为11.72周。调查脱访原因包括家属要求退出、患者不愿服药、效果不明显及躯体情况严重、失访。4组在各个访视点的脱落率及脱落原因无显著差异，但对照组因效果不明显而脱落者多于其他组，奥氮平组因躯体疾病严重而脱落者多于其他组。本研究中，奥氮平组因不良反应及不良事件发生率高而停药，使患者过早地退出研究，因此随访时间较短。而利培酮组可能由于药物剂量小，疗效稍差，且锥体外系副反应重，使患者过早地退出研究，故随访时间较短。药物组脱落原因中，家属自愿退出所占比例最大，可能与药物组的药物副反应或疗效未达到患者家属预期有关。本研究存在一些局限性，样本量不足，随访期间脱落率高，后续研究将扩大样本量进一步探讨，以指导临床治疗。

综上所述，抗精神病药物治疗痴呆BPSD安全有效，对患者认知功能没有显著影响，且有助于减轻BPSD对日常生活能力的损害。但若长期治疗，需小剂量用药，且要全面评估患者的综合情况，包括其他躯体疾病以及合并用药之间的相互作用，治疗期间随时根据症状及躯体情况调整用药量。