王雪梅 吴彦** 毛旭东

（1. 上海交通大学医学院附属精神卫生中心 上海 200030；2. 上海市徐汇区中心医院 上海 200040）

抑郁症是一种极为常见的慢性疾病，是影响人类健康的第五大疾病，且发病率在不断升高。世界卫生组织预测，到2020年，抑郁症将成为全球疾病负担第二大的疾病。我国抑郁症患者已超过2 600万人。但抑郁症的发病原因至今仍不十分清楚，一般认为是综合成因，与家族遗传、个性特质、内分泌变化、外部环境变化和躯体疾病等均有关。

目前，除认为抑郁症是一种多基因疾病外，有关抑郁症病因的假设主要包括：①抑郁症与大脑内单胺类神经递质、特别是5-羟色胺和去甲肾上腺素水平密切相关，许多实验室研究也证实抑郁症患者体内的5-羟色胺水平低于正常对照者。临床上常用的三大类抗抑郁药即单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂均主要是通过增加突触内5-羟色胺水平、从而达到缓解抑郁症症状作用的。②应激在抑郁症发生与发展中起着重要作用。在应激状况下，机体下丘脑会释放促皮质激素释放激素（CPH），从而刺激垂体分泌糖皮质激素、促进肾上腺释放皮质醇。下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的功能损害与抑郁症密切相关。近来有研究发现，一些机体必需的营养成分在抑郁症发病机制中起着重要作用，从而提出了抑郁症的营养学病因观点。但相关研究尚不多，已发现与抑郁症相关的营养成分主要是叶酸、维生素B12、锌、硒、铁和脂肪酸等。最近一些研究还发现，情绪低落和抑郁也可能与维生素D缺乏有关，维生素D在抑郁症发病和发展中的作用越来越受到重视。本文对维生素D与抑郁症的相关性研究及进展作一综述。

1 维生素D及缺乏现状

维生素D是一类脂溶性固醇类衍生物，主要有维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇）两种，两者的结构相似、生理学功能也基本相同。人体获得维生素D的途径有两种：第一种是从食物中摄取，其中动物性食物中主要含有维生素D3、植物性食物中主要含有维生素D2；第二种是由皮肤组织内的7-脱氢胆固醇经日光中的紫外线照射后发生光化学反应转化生成的维生素D3

[1]。来源于食物和皮肤组织的维生素D本身并不具有生物活性，必须经过两次连续的羟化过程才能转化成具有生物活性的维生素D类物质。从食物和皮肤组织两种途径来源的维生素D在与血浆维生素D结合蛋白（vitamin D binding protein, DBP）结合后被转运至肝脏，在肝脏内首先经25-羟化酶作用转化成25-羟基维生素D（25-hydroxyvitamin D），后者进入肾脏后再经1α-羟化酶的催化生成具有生物活性的1,25-二羟基维生素D（1,25-dihydroxyvitamin D），最后在DBP的载运下通过血液到达靶器官并与细胞上的维生素D受体结合而发挥相应的生物学功能。血液中的维生素D的半衰期仅为5～7 d[2]，其水平只能反映近期从食物中摄取和皮肤组织内合成的维生素D的量。而25-羟基维生素D的半衰期却长达20～30 d，是维生素D在血液循环中的主要存在形式，也是临床上衡量维生素D营养状况的主要血液生化指标。

维生素D与其受体结合后将产生骨骼健康效应和非骨骼健康效应。骨骼健康效应主要包括增强肌肉力量、防止跌倒；帮助人体吸收钙、使钙停留在骨骼中，对防治骨质疏松症有积极效用。非骨骼健康效应主要是增强免疫功能、减少炎症反应以及降低细胞增殖、分化和程序性死亡的癌症风险等。维生素D受体及1α-羟化酶亦存在于大脑、特别是下丘脑和黑质多巴胺神经元中，故维生素D在神经递质的合成、炎症反应及钙平衡过程中均有重要作用。许多研究发现，维生素D对精神状态和认知功能有重要影响。

根据国际标准，70岁以上老人每日摄入的维生素D量应为600 IU。随着体内维生素D检测技术水平的提高和检测范围的扩大，近几年对维生素D缺乏有了新的认识。据最新估计，全球可能有超过10亿人缺乏维生素D[3]。在“妇女健康启动计划（WHI）”项目中观察到，美国57.1%以上的绝经后妇女为维生素D缺乏者，其中13%严重缺乏维生素D[4]。对这部分人群进行的3年随访发现，维生素D水平及饮食摄入量与抑郁症状的发生呈负关联关系[5]。在我国，维生素D的缺乏状态同样严重，无论北方和南方均存在高比例的维生素D不足人群。调查显示，北京成年女性运动者和不运动者的平均血清25-羟基维生素D水平分别为14.4和12 ng/ml[6]、上海市区冬季绝经后妇女的平均血清25-羟基维生素D水平为17.1 ng/ml，维生素D较严重不足者占30%、维生素D缺乏者占68%[7]。

2 维生素D与抑郁症的相关性研究

动物实验和人体研究均表明，维生素D在脑发育及脑功能方面有重要作用。最近有研究人员发现，孕鼠在孕晚期缺乏维生素D可致幼鼠成年后意志活动减少，提示维生素D在神经精神疾病发生中起着重要作用[8]。动物实验也显示，维生素D受体突变小鼠的认知、焦虑情感和抑郁状态有变化。Minasyan等[9]2007年发现，维生素D受体敲除小鼠会在成年后出现潜在的行为异常和焦虑情感反应。Kalueff等[10]2006年报告，相对于野生型小鼠，“Tokyo”维生素D受体敲除小鼠会出现理毛行为增多、易激惹以及筑巢和母性行为的减少。这些行为均与抑郁和焦虑相关，但因并不是抑郁症的特异性行为，故与抑郁症的确切关联仍需进一步证实。

在人中，许多研究也表明，维生素D缺乏在抑郁症的发生和发展中起着重要作用。Schneider等[11]报告，精神分裂症和重度抑郁症患者的平均维生素D水平（分别为35.1和37.3 pg/ml）明显低于健康对照组（45.9 pg/ml）。Berk等[12]2007年报告，维生素D缺乏可能在抑郁症及其他精神障碍的发生中起着重要作用。国外精神病患者中也普遍存在维生素D缺乏现象。Berk等[13]2008年测定了53名精神病患者的血清25-羟基维生素D水平，发现其中58%＜50 nmol/L、11%＜25 nmol/L。Murphy等[14]2008年对有关妇女抑郁症与维生素D关联研究进行了总结，发现维生素D在女性生理和心理健康中起着重要作用。Jorde等[15]2006年研究发现，血清甲状旁腺激素水平的升高和血清25-羟基维生素D水平的降低与较高的抑郁评分有关。Ganji等[16]2010年检测了7 970名年龄为15～39岁的美国居民血清维生素D水平并对他们的抑郁状况进行了评定，发现血清维生素D水平≤50 nmol/L人群的抑郁症发生率明显高于血清维生素D水平≥75 nmol/L人群（OR＝1.85)，且呈抑郁状态女性的维生素D缺乏较普遍。Lee等[17]2010年在欧洲男性人群中发现，25-羟基维生素D水平与《贝克抑郁量表》评分呈负相关关联。Hoang等[18]2011年在美国达拉斯进行了一项有12 594人参与的维生素D水平与抑郁症发生关联的横断面研究，发现血清维生素D水平高的人群的抑郁症发生风险较低（OR＝0.92, 95% CI＝0.87～0.97），这种相关性在有抑郁症发作史人群中尤为显著。

另有一些研究重点考察了维生素D水平和老年抑郁症间的关联。Hoogendi等[19]2008年对1 282名65～92岁的老年人进行了调查，发现58%老年人的维生素D水平低于正常范围，其中26人患有重度抑郁症、169人患有轻度抑郁症（其他人无抑郁症状）；患有抑郁症的老年人的体内维生素D水平比其他老年人低14%（分别为19和22 ng/ml, P＜0.001）。对其他因素包括性别、年龄、吸烟和体质指数进行校正后显示，抑郁症状评分与25-羟基维生素D水平相关。以前研究显示晒太阳能缓解抑郁症状，这也与维生素D有一定关联，因为晒太阳是补充维生素D的好方法，而维生素D缺乏的老年人常伴有情绪低落和认知差等表现[20]。对中国人群的调查有与上述研究结论相反的报告。例如，Pan等[21]2009年对北京和上海3 262名50～70岁中、老年人的调查发现，维生素D缺乏和抑郁症状间无密切关联。Chan等[22]2011年对香港939名65岁以上的男性社区居民进行了调查，发现血清25-羟基维生素D水平与抑郁症状之间存在着负关联，但4年随访未发现25-羟基维生素D水平与抑郁症状的发生及认知损害之间存在关联。另外，国外一项小样本病例对照研究未发现3个常见维生素D受体基因（Apa1、Bsm1和Taq1）多态性的等位基因频率在病例对照间存在差异[23]。但以上均是对普通社区居民抑郁状态的研究，而对中国单相抑郁或双相障碍抑郁汉族患者的研究还未进行。

总之，大多数研究发现维生素D与抑郁症之间有关联，但也有一些研究没有发现两者之间有统计学意义上的关联[21,24]。例如，Stewart等[24]2010年对2 070名英格兰老年人、Zhao等[25]2010年对3 916名美国成人和Nanri等[26]对527名日本成年人进行的大样本研究均未发现25-羟基维生素D与抑郁症相关。这些研究结论不一致的主要原因是：①研究设计及对象不同，一些研究包括青少年、另一些研究主要以老年人为对象，且研究所用的评估量表也不同；②维生素D缺乏症的发生率很低也是一个主要原因，且不同地区维生素D缺乏症的发生率差异也很大，老年人和孕妇的维生素D缺乏较常见；③研究发现血清25-羟基维生素D和抑郁症存在关联的人群主要是血清25-羟基维生素D水平较低者[20,27,28]，如孕妇、绝经后妇女、老年人、阿尔茨海默病[20]或继发性甲状腺功能亢进患者[15]。大多数研究没有评估季节对抑郁症的影响[19,21]。但最近两项研究证实，即使在阳光充足的季节，维生素D水平与抑郁症间也存在负关联[26,27]。一些学者还提出了这样的疑问，即究竟是维生素D缺乏导致抑郁症状发生还是抑郁症状的出现导致患者饮食及活动改变、从而导致体内维生素D水平降低？这需要进行更多的研究以明确维生素D水平与情感障碍之间的确切关联。

3 维生素D与抑郁症相关的机制

维生素D与抑郁症相关的确切机制目前还不清楚，但大多数学者认为低水平的25-羟基维生素D导致抑郁症发生涉及多种机制，主要包括维生素D受体及1α-羟化酶等维生素D通路相关成分在神经分化、神经元功能、神经递质合成以及抑制细胞凋亡、调节细胞膜形成中的重要作用[29,30]。在人体中，维生素D受体的分布与啮齿动物相似，主要分布在与神经内分泌功能密切相关的下丘脑区域[31]，而在抑郁症的病因机制研究中，许多学者已发现下丘脑在抑郁症发生和发展中起着重要作用。在抑郁症患者中，下丘脑区域神经元分泌的神经肽水平以及相对应的基因表达水平均有改变，但下丘脑与抑郁症间的关联还需进一步的深入研究与证实。一些研究也发现维生素D在脑发育中起着重要作用。Eyles等[32]发现，维生素D缺乏大鼠生下的大鼠的脑发育、细胞分化和生长因子信号通路都受到了严重影响，神经生长因子表达水平也下降。研究还发现，维生素D水平低会影响某种激素的分泌、从而引发抑郁。动物放射自显影和免疫组织化学研究显示，25-羟基维生素D对应的靶组织与内、外分泌系统的分泌腺及促进细胞生长过程相关而不仅仅只是与钙代谢相关。另外，25-羟基维生素D的目标神经元分布表明，其对神经生长因子、乙酰胆碱酯酶、色氨酸、睾丸酮、甲状腺激素以及酪氨酸羟化酶信使RNA合成都有影响，而这些物质均与人抑郁症发生相关[32,33]。

4 维生素D在抑郁症治疗中的作用

从维生素D与抑郁症的相关性研究结果看，维生素D在抑郁症辅助治疗中也可能会起到一定的作用。研究发现，通过光照或摄入维生素D可明显改善患者的情绪，但仅靠饮食和晒太阳不够，需补充维生素D[34]，尽管对所需补充的维生素D剂量有分歧。维生素D补充剂有维生素D、阿法骨化醇和骨化三醇，其中每月经肌肉内注射补充30万IU维生素D的临床应用史较长并被认为是安全的。国外文献报道，每日补充800 IU的维生素D不能提高心理健康评分[31]，而每周补充2万～4万IU的较大剂量维生素D 1年却能改善抑郁症状。对伴有抑郁症状的肥胖和超重患者随机给予维生素D（2 000 IU）一周2次或一周1次、或安慰剂治疗1年，结果发现服用维生素D两组的抑郁状态明显好转。但其患者选择较特殊，不能得到很好的推广[33]。对维生素D缺乏的抑郁症患者进行大剂量、长时间的干预能否改善他们的精神状态是目前研究较少和值得关注的，国内对精神疾病范畴中的单相抑郁或双相障碍抑郁发作的汉族患者给予维生素D补充研究还是空白。虽然维生素D和抑郁症间有确切关联的结论尚不成熟、需进一步研究，但考虑到已有的研究结果及维生素D对身心健康的益处和低风险，对抑郁症患者进行维生素D缺乏检测并及时补充可能是一种简便、成本-效益比好的治疗方法，有助于提高患者的预后和生活质量。

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