王磊 钟静芬 时惠麟

(上海医药工业研究院 上海 200437)

阿哌沙班（apixaban）是百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发的抗凝血剂，直接作用于凝血因子Xa，用于治疗包括深静脉血栓(deep venous thrombosis, DVT)和肺栓塞（pulmonary embolism, PE）在内的静脉血栓疾病。2011年5月，欧盟批准口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班（商品名Eliquis）上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成(venous thrombembolic events, VTE)。本文简要介绍该药的研发背景、药理作用、药代动力学和临床应用研究。

1 研发背景

血栓形成，即局部血液凝块形成，是引起心肌梗死和卒中等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病的主要原因。传统的抗凝血药物主要有华法林、肝素和低分子肝素。口服抗凝血药物华法林可抑制转录后成熟的凝血因子VII、IX、X和凝血酶原，对静脉和动脉血栓栓塞均有效，但治疗指数窄且起效慢，并与许多食物和药物存在相互作用，需要进行药物监测和剂量调整，限制了其应用。低分子量肝素和磺达肝癸钠为注射给药，存在安全性和给药不方便等问题，因而，研发一类安全有效的口服抗凝血药尤为必要[1,2]。

Xa因子抑制剂与凝血酶直接抑制剂(direct thrombin inhibitor，DTI)是近年来具有前景和代表性的新型抗凝血药[3]。达比加群酯(dabigatran etexilate)是一个有效的DTI，口服后迅速转变为具有抗凝活性的达比加群，对游离或与血栓结合的凝血酶都有拮抗作用。利伐沙班(rivaroxaban)是口服有效的直接Xa因子抑制剂，起效迅速，临床试验结果表明，其有效性和安全性与传统抗凝剂相当，有望成为替代肝素和华法林的抗凝新药[3,4]。阿哌沙班继达比加群酯和利伐沙班之后，成为第三个上市的口服有效抗凝剂，可直接抑制Xa因子。

阿哌沙班是由百时美施贵宝公司发现，在雷扎沙班(razaxaban, DPC 906)的II期临床试验终止后作为替代产品研发[1]，即在雷扎沙班基础上进行结构修饰获得。Xa因子抑制剂相对于DTI更加安全，出血风险更小，这是因为选择性Xa因子抑制剂不会影响体内现有凝血酶水平，对基本的凝血过程不会有较大影响[5]。

2 作用机制

人体内的凝血途径分为内源性与外源性两条途径。位于这两条途径接合处的Xa因子与V因子通过钙离子连接在磷脂表面，形成凝血酶原复合物，并使凝血酶原转化为凝血酶，继而促使血栓的形成[5]。可见，Xa因子是凝血级联反应中的关键调节因子，位于凝血酶的上端，而凝血级联反应是逐级放大的过程。Xa因子抑制剂发挥作用后，阻止了凝血的进一步放大效应，可获得更好的抗凝效果[4]。

阿哌沙班对游离或与细胞结合Xa因子和凝血酶原都能发挥有效、可逆的抑制作用。阿哌沙班对人Xa因子的抑制常数大约是80 pM (25℃)，比其他丝氨酸蛋白酶选择性大30 000倍。根据X射线结构显示，阿哌沙班与Xa因子活性位点之间以高度互补的方式结合[1]。阿哌沙班不依赖于凝血酶的存在，因而不影响凝血酶的活性，保留凝血酶的止血作用[6]。此外，阿哌沙班还能间接地通过诱导凝血酶来抑制血小板聚集。因而阿哌沙班是一个直接、可逆、高选择性的Xa因子抑制剂。

3 药动学

阿哌沙班在健康受试者体内吸收迅速，口服后3~4 h达血药峰浓度，半衰期大约12 h。剂量达到10 mg时，绝对生物利用度约50%。食物不影响阿哌沙班的吸收，pH的改变也不会影响它的作用。阿哌沙班与人的血浆蛋白结合率约为87%。

阿哌沙班有多种消除途径[7]：约25%的药物被代谢，而大多数药物以原型药物的形式通过粪便排出。在人体中，阿哌沙班的总清除率为3.3 L/h，而肾消除约占27%。阿哌沙班大多通过CYP 3A4代谢，少数通过CYP 1A2、2C8、2C9、2C19和2J2代谢，O-去甲基阿哌沙班和羟基阿哌沙班是体内的主要代谢物。此外，阿哌沙班也是转运蛋白、糖蛋白(P-gp)和乳癌耐性蛋白(BCRP)的底物。由于CYP 3A4是阿哌沙班代谢的主要酶，强CYP 3A4抑制剂（如唑类抗真菌药物，大环内酯类抗菌素，蛋白酶抑制剂）能很大程度上增加阿哌沙班的血药水平，所以不能与阿哌沙班同时服用[8]。阿哌沙班和中等强度的CYP 3A4抑制剂（如西咪替丁、地尔硫䓬、选择性的5-羟色胺受体抑制剂）同时服用时需谨慎，因尚未研究其相互作用；此外，阿哌沙班是否与他汀类药物(CYP 3A4的代谢底物)发生相互作用也是未知的[9]。其多种消除方式表明，肝脏或肾脏功能损伤的患者可以接受阿哌沙班进行治疗。

4 临床应用研究

百时美施贵宝公司已经完成阿哌沙班在预防全髋关节和全膝关节成形术后静脉血栓栓塞的相关临床试验，欧盟基于ADVANCE-2和ADVANCE-3临床试验批准了阿哌沙班用于此适应证的上市许可。目前正在进行的阿哌沙班的III期临床试验研究是针对VTE的治疗、预防重病住院医疗患者出现VTE及房颤患者出现中风和其他血栓栓塞事件。

4.1 用于预防全膝关节成形术后静脉血栓栓塞

一项II期临床试验评价阿哌沙班用于整形外科手术患者血栓预防（APROPOS）[10,11]，随机给予1 238名进行全膝关节置换手术（TKR）的患者口服阿哌沙班或依诺肝素/华法林，主要疗效终点是所有静脉血栓栓塞和所有引起的死亡，主要安全终点是大出血。研究结果显示，所有的阿哌沙班剂量组比依诺肝素和华法林组都要低，阿哌沙班最低剂量2.5 mg、一日2次和5 mg、一日1次的主要疗效终点事件发生率分别为9.0%和11.3%（依诺肝素组和华法林组分别为15.6%和26.6%）。阿哌沙班组没有观察到显著的剂量反应，但有明显的大出血（约3%接受20 mg/d阿哌沙班剂量的患者会出现大出血），而依诺肝素和华法林组出现几率为0。此外，一日2次或1次给药在疗效和安全性上没有显著性差异，但一日2次给药的用法会降低主要疗效终点事件发生率。

III期临床试验ADVANCE-1是阿哌沙班用于膝关节置换手术后血栓相关预防的研究[10]。3 195名接受全膝关节置换手术的患者，随机给予阿哌沙班(2.5 mg，一日2次)或是依诺肝素(30 mg，一日2次)。阿哌沙班主要疗效终点事件发生率为8.99%，而在依诺肝素组为8.85% (P=0.06)，这些数据表明，阿哌沙班没有达到非劣性标准，即主要终点没有达到预期目的。

与ADVANCE-1类似，III期临床试验ADVANCE-2[12]评估了阿哌沙班在全膝关节置换手术后预防VTE的效果。试验纳入了3 057名患者，给予阿哌沙班(2.5 mg，一日2次)，并以依诺肝素40 mg，每日1次（欧洲标准）作对照。阿哌沙班主要疗效终点事件发生率低于依诺肝素(15.1% vs. 24.4%, P<0.001)，临床相关出血率也低于依诺肝素组(3.5% vs. 4.8%, P=0.09)。结果显示，阿哌沙班比依诺肝素更加有效地预防膝关节置换手术后患者发生静脉血栓栓塞，口服方便有利于提高患者依从性，并且不会增加出血的危险。

4.2 用于预防全髋关节成形术后静脉血栓栓塞

ADVANCE-3是一项阿哌沙班用于全髋关节置换术后血栓相关疾病预防的调查性研究[13,14]。5 407名接受全髋关节置换的患者接受阿哌沙班(2.5 mg，一日2次)或依诺肝素(40 mg，一日1次)治疗。阿哌沙班治疗在缝合手术切口后12~24 h开始；依诺肝素治疗在手术前12 h开始预防性用药，持续至术后35 d，随后进行双侧静脉造影。阿哌沙班组和依诺肝素组分别有1.4%和3.9%患者发生主要疗效终点事件(P均<0.001)。在接受阿哌沙班治疗的2 637名患者中，有4.8%患者发生了大出血和有临床意义的非大出血的复合终点，而2 659名接受依诺肝素治疗的患者中有5.0%发生了上述复合终点。研究结果表明，在接受髋关节置换的患者中，与伊诺肝素相比，阿哌沙班能更好地预防并降低静脉血栓栓塞发生率，且不会增加出血风险。

4.3 用于治疗急性深静脉血栓栓塞

Botticelli DVT II期临床研究主要评价阿哌沙班治疗有症状的深静脉栓塞[10]。520名急性症状的深静脉栓塞患者随机给予不同剂量的阿哌沙班或与低分子肝素/维生素K拮抗剂。主要疗效终点是深静脉血栓症，非致命肺动脉栓塞，或静脉血栓栓塞引起的死亡；主要安全终点是大出血。治疗大约3个月，阿哌沙班组和低分子肝素/华法林组的主要疗效终点事件发生率分别为4.7%和4.2%，临床上大出血发生率分别为7.3%和7.9%。虽然阿哌沙班高剂量组有降低主要疗效终点事件的趋势，但并不具有统计学意义。阿哌沙班与低分子肝素和维生素K拮抗剂治疗深静脉栓塞具有相似的有效性和安全性。

AMPLIFY[14]是正在进行的III期临床研究，比较阿哌沙班和依诺肝素序贯VKA治疗急性DVT和PE。III期双盲AMPLIFY-EXTENSION研究比较阿哌沙班和安慰剂在DVT二级预防（已经进行了6~12个月阿哌沙班或VKA治疗）中的效果。

4.4 用于心房颤动患者的卒中预防

AVERROES是涉及5 600名患者的随机双盲III期试验，对不适合维生素K拮抗剂治疗的房颤患者给予阿哌沙班（5 mg，一日2次）或阿司匹林（81~324 mg），预计将持续36个月[8,15]。期中分析已经证实，与阿司匹林相比，阿哌沙班可降低卒中和体循环栓塞，安全性可接受，而且出血风险减少。阿哌沙班对不能服用华法林的房颤患者来说可能是很好的药物。

此外，目前正在进行的ARISTOTLE试验研究阿哌沙班预防房颤患者中风的疗效[16,17]，将对18 000名慢性非血管性房颤患者口服阿哌沙班（5 mg，一日2次）或华法林（INR=2.0~3.0），以证明阿哌沙班对比华法林在预防中风或全身栓塞的非劣性。

4.5 用于急性冠脉综合征

APPRAISE-1是临床II期试验，研究阿哌沙班对急性冠状综合征（ACS）患者的抗血栓作用[10,18]。1 715名近期有急性冠状综合征的患者，持续6个月随机给予4种不同剂量阿哌沙班或安慰剂。主要疗效终点是综合心血管死亡、心肌梗塞、严重周期性缺血或中风；主要安全终点是大出血。在两个高剂量阿哌沙班组试验完成前，基于过量出血不良事件，数据监测委员会提出停止此项临床研究的建议。试验数据显示：与空白组相比，阿哌沙班剂量依赖性地增加临床出血时间，而阿哌沙班缺血事件的发生率较低[2.5 mg一日2次(P=0.21)，10 mg一日1次(P=0.07)]。值得注意的是，阿哌沙班在增加出血事件上更显著，而阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗的患者发生缺血性事件更少。由于在III期试验APPRAISE-2中发现本品有不可接受的出血风险，所以终止了此项试验，不再开发其用于急性冠状动脉综合征。

5 结语

大量的临床数据显示，口服的抗凝血抑制剂将会得到广泛的应用，从而取代传统抗凝剂。阿哌沙班作为第三个批准上市的口服Xa因子直接抑制剂，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防出现静脉血栓形成。APPRAISE-2中发现本品有不可接受的出血风险，所以不再开发其用于急性冠状动脉综合征，但阿哌沙班其他的适应证（如房颤患者预防中风）正处于III期临床中。目前，辉瑞和百时美施贵宝公司计划向FDA提交上市申请，争取将阿哌沙班用于预防中风。由于阿哌沙班药物安全性好，药物相互作用的可能性小及其多种消除方式，有望用于患有肝病或肾脏功能损伤的特殊人群，因而有很大的市场前景。

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