曹旺发，张 华，陈志勇

（九江市第三人民医院慢肝病区，江西 九江 332000）

恩替卡韦是强效、快速抑制乙型病毒性肝炎（简称慢性乙肝）病毒（HBV）的核苷酸类似物，对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%［1］。对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%［2］。长期随访研究结果表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的持续HBV DNA抑制效果［3］。为了最大程度地抑制病毒复制、血清e抗原转换、降低耐药率的发生，以达到最大限度地长期抑制HBV，笔者对采用恩替卡韦初始治疗的慢性乙肝患者在用药24周HBV-DNA部分应答的情况下，拟加大剂量治疗，并与同期的不增加剂量的对照组进行对照，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年8月至2010年10月在九江市第三人民医院慢肝病区住院治疗的慢性乙肝患者25例，均符合2000年病毒性肝炎防治方案诊断标准［1］。其中男18例，女性7例，年龄20～55岁，平均（35±6）岁。所有患者总胆红素（TBil）均＜30μmol·L-1，丙氨酸转氨酶（ALT）高于正常的2～10倍，乙型肝炎e抗原（HbeAg）均为阳性，HBV-DNA 7～9 log10 U·mL-1，未合并有其他病毒感染，均为初始抗病毒治疗。将25例患者按随机数字表法分为治疗组（12例）和对照组（13例），2组患者性别、年龄、病程、肝功能（ALT）、HBV-DNA等方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法

2组患者均给予恩替卡韦片（商品名：博路定，中美上海施贵宝制药有限公司，批号：H20052237）0.5 mg，口服，1次·d-1，治疗24周HBV-DNA在3～5 log10 U·mL-1、HBeAg（+）、ALT（45±20）μ·L-1、乙肝病毒耐药检测均未发现耐药时，治疗组将恩替卡韦片加大剂量，1 mg·次-1·d-1，观察24周，对照组仍使用0.5 mg·次-1·d-1，2组在住院早期均给予 甘草酸 二胺，谷胱甘肽等一般护肝治疗。在加大剂量前向患者及家属交代有可能出现增加药物的不良反应、增加费用等，要求患者有良好的耐受性、依从性和定期进行肝功能、乙肝血清标志物、HBV-DNA的监测，并签署知情同意书。

1.2.2 实验室检查

HBeAg采用定量时间分辨检测，HBV-DNA采用微板核酸杂交-核酸定量法（美国ABI7300基因扩增仪，试剂由广州达安基因公司提供）；HBV多位点耐药采用荧光免疫检测（采用巢式PCR扩增法，PCR所用试剂均由广州达安基因公司提供）。每4周监测血常规、尿液沉渣分析、肝功能、肾功能、HBeAg、HBV-DNA及肌酸激酶，并密切观察不良反应。

1.3 统计学方法

2 结果

2组患者治疗48周肝功能ALT复常、HBV-DNA应答及HBeAg转换情况的比较见表1。2组在治疗过程中均未见明显不良反应，血常规、尿液沉渣分析及肾功能检查均无异常变化。

表1 2组肝功能ALT复常、HBV-DNA应答及HBeAg转换情况的比较

3 讨论

核苷类药物用于临床已10余年，其治疗越来越受到广大医务工作者和患者的重视。《慢性乙型肝炎治疗指南》对慢性乙肝的抗病毒治疗定为：ALT≥正常2倍，HBeAg（+），HBV-DNA≥105 U·mL-1。其治疗目标是最大限度的长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善患者的生活质量和延长存活时间［5］。

恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，经磷酸激酶作用形成具有治疗性的三磷酸化合物，拮抗HBV所需天然底物脱氧鸟苷三磷酸（dGTP），在细胞内作用t1/2为15 h，在人体内不被肝细胞代谢，主要从肾脏排出体外。作用靶点在HBV的反转录酶，可以在HBV复制有3个环节抑制反转录酶的活性，包括碱基引导、反转录以及负链和正链合成，具有强效、快速抑制HBV复制，多在24周甚至更短时间内使HBV-DNA完全应答、HBeAg转换，但对24周 后HBV-DNA部分应答的病例，其疗效明显降低［6］。本研究中选择对恩替卡韦治疗慢性乙肝24周部分应答的患者加大剂量后，取得明显的疗效。结果显示：治疗组肝功能复常、HBV-DNA完全应答、HBeAg转换明显高于对照组（均P<0.05）。不足之处是本研究中病例数较少，另外治疗组患者在加大药物剂量治疗24周后，达到了肝功能ALT复常、HBV-DNA阴转、HBeAg转换的病例，是否继续应用1 mg·次-1·d-1治疗，还是减量用0.5 mg·次-1·d-1治疗，还有待于继续观察。

［1］Chang T T,Gish R G,de Man R,et al.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B［J］.N Engl J Med,2006,354（10）:1001-1010.

［2］Lai C L,Shouval D,Lok A S,et al.Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B［J］.N Engl J Med,2006,354（10）:1011-1020.

［3］Gish R G，Lok A S，Chang T T，et al.Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis［J］.Gastroenterology,2007,133（5）：1437-1444.

［4］中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会.病毒性肝炎防治方案［J］.中华肝脏病杂志,2000,8（6）:324-329.

［5］中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.肝脏杂志,2005,10（4）：348.

［6］张玲霞,周先志.现代传染病学［M］.北京：人民解放军出版社，2010：384.