边莉 宋金洁 张会强 王涛 江泽飞

军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤科，北京 100071

两种不同类型的抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)靶向药物曲妥珠单抗(赫赛汀)及拉帕替尼显著改善了HER-2阳性转移性乳腺癌患者无进展生存期(progression-free survival，PFS)和总生存期(overall survival，OS)［1］。然而，临床上能够分别从这两种药物治疗中双重获益的患者比例并不高，现将我科1例从抗HER-2治疗中双重获益的HER-2阳性转移性乳腺癌病例报告如下。

1 临床资料

1.1 治疗经过

患者为62岁女性，于2004年12月确诊为左乳腺癌并腋窝淋巴结、肝脏转移，雌激素受体(ER)(-)、孕激素受体(PR)(-)、HER-2(+++)。行紫杉醇联合表柔比星解救化疗4个周期，疗效评价为部分缓解(partial remission，PR)，于2005年3月行左乳腺癌姑息切除术。之后依次应用紫杉醇联合顺铂、多西他赛联合吡柔比星、长春瑞滨联合卡铂、替加氟联合吉西他滨等多线化疗，停止治疗4个月后疾病进展。于2008年7—9月行曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗3个周期，剂量：曲妥珠单抗440 mg，静滴，第1天；卡培他滨4 000 mg(2 139 mg/m2)，每日分2次口服，第1～14天，21 d为1个周期，疗效评价为PR，肝转移灶明显缩小，治疗结束后仅见个别病灶残留(图1)。治疗初期患者的3项肿瘤标志物均高于正常值上限：CEA 43.58 ng/mL(上限4.3 ng/mL)、CA15-3 33.65 U/mL(上限25 U/mL)、CA-125 43 U/mL(上限35 U/mL)，治疗3个周期后复查患者的3项肿瘤标志物均降至正常范围内。患者由于经济原因无法承受后续曲妥珠单抗治疗，进入拉帕替尼扩展期临床研究(全球慈善赠药项目)。于2008年9月27日开始拉帕替尼联合卡培他滨治疗，剂量：拉帕替尼1 250 mg，口服，每日1次；卡培他滨4 000 mg(2 139 mg/m2)，每日分2次口服，第1～14天，21 d为1个周期。治疗期间于2010年1月19日(治疗20个周期后)肝转移灶达到完全缓解(complete remission，CR)，之后保持CR状态。至2011年10月10日(治疗48个周期后)出现头晕、呕吐症状，头颅磁共振(MRI)检查提示新发脑膜转移(孤立病灶位于右顶叶，最大径4.0 cm)，然而此时颅外转移(肝转移)仍处于CR状态。于2011年10月行右顶叶肿物切除术，病理提示乳腺癌脑转移，免疫组化结果显示ER(-)，PR(-)，HER-2(+++)，Ki-67(约30%)，PTEN(-)，EGFR(-)，P53(+)。术后行全脑放疗(6 MV X线，总剂量4 000 cGy，分割剂量每次200 cGy，共20次)，同时继续卡培他滨单药巩固治疗至2012年5月10日(7个月)，肝脏MRI提示多发肝转移小病灶复现(图1)。

1.2 治疗安全性

患者应用曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗期间肝功能正常，应用拉帕替尼联合卡培他滨治疗后总胆红素(TBiL)、谷草转氨酶(ALT)和谷丙转氨酶(AST)均逐渐升高。治疗6个月时TBiL升高达63.7 μmol/L(3度)，AST升高达113 U/L(2度)，ALT升高达50 U/L(1度)，给予降胆红素、降酶等对症治疗，并且将卡培他滨剂量由4 000 mg/d减至3 500 mg/d。此后ALT逐渐降至正常，TBiL虽有所下降，但仍维持在30～60 μmol/L(2度)。治疗1年7个月时TBiL再次升高至60.2 μmol/L(3度)，将卡培他滨剂量由3 500 mg/d减至3 000 mg/d，此后TBiL呈逐渐下降趋势。肝功能主要指标变化与治疗用药和治疗时间的对应见图2。

患者在拉帕替尼联合卡培他滨治疗3个月时出现手足综合征(hand-foot syndrome，HFS)1度，主要表现为双手、双足皮肤色素沉着及干燥脱皮，双足共3个脚趾甲沟炎，治疗药物均未减量或暂停。受累脚趾经局部涂抹红霉素软膏约1个月后缓解，至治疗结束，患者双手、双足皮肤持续色素沉着及偶发小裂口，可以自愈。患者在治疗过程 中未出现腹泻、皮疹等不良反应。

2 讨 论

曲妥珠单抗已成为HER-2阳性转移性乳腺癌一线靶向治疗用药［1］。Tan等［2］报道曲妥珠单抗联合卡培他滨和长春瑞滨，治疗HER-2阳性转移性乳腺癌的中位PFS达11.3个月(8.4～16.7个月)。江泽飞等［3］报道，经曲妥珠单抗治疗后的患者可以选择使用与曲妥珠单抗作用机制不同的拉帕替尼继续进行抗HER-2治疗。Xu等［4］报道中国HER-2阳性转移性乳腺癌的患者，应用拉帕替尼联合希罗达治疗的临床获益率为57.7%，中位PFS为6.34个月(4.93～9.82个月)。本例患者应用曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗仅3个周期，肝转移病灶明显减少、缩小，疗效评价为PR；之后应用拉帕替尼联合卡培他滨治疗肝转移达到CR，且疗效持续3年(PFS达3年)，即在不改变化疗药物(卡培他滨)的前提下，更换靶向治疗药物仍然有效，属于曲妥珠单抗和拉帕替尼靶向治疗双重获益的患者，体现出对抗HER-2治疗的敏感性。在停用抗HER-2靶向药物，应用卡培他滨单药治疗7个月时再次出现肝转移病灶，充分表明化疗联合抗HER-2靶向治疗的持续使用对于此类患者的疾病控制具有重要作用。

拉帕替尼联合卡培他滨长期用药相关肝脏安全性的报道结果并不一致，Capri等［5］报道，在纳入4 283例患者的卡培他滨联合拉帕替尼临床研究中肝脏毒性发生率仅为0.5%，而Xu等［4］报道中国患者应用卡培他滨联合拉帕替尼治疗高胆红素血症发生率为34.6%［4］，可见中国患者高胆红素血症发生率比国外患者高很多。本例患者开始拉帕替尼联合卡培他滨治疗后总胆红素、谷草转氨酶和谷丙转氨酶逐渐升高，给予对症治疗并将卡培他滨减量后肝酶降至正常，但总胆红素维持在30～60 μmol/L(2度)。治疗3年后停用拉帕替尼，进行卡培他滨单药治疗过程中总胆红素逐渐降至正常水平。说明拉帕替尼可能在高胆红素血症的发生过程中起到重要作用，并且与卡培他滨联合应用导致了这一不良反应的发生。

从本例HER-2阳性转移性乳腺癌患者的治疗过程可以看出，先后应用曲妥珠单抗及拉帕替尼靶向治疗双重获益的患者可以通过持续抑制HER-2治疗达到长期控制疾病的目的，因此抗HER-2靶向治疗的持续使用对于此类患者十分重要。

［1］江泽飞, 邵志敏, 徐兵河.人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识［J］.中华肿瘤杂志, 2010, 32(2):158-160.

［2］TAN W W, ALLRED J B, SALIM M, et al.Phase Ⅱinterventional study (N0337) of capecitabine in combination with vinorelbine and trastuzumab for first- or second-line treatment of HER2-positive metastatic breast cancer: a north central cancer treatment group trial［J］.Clin Breast Cancer,2012, 12(2): 81-86.

［3］江泽飞, 边莉.乳腺癌表皮生长因子受体-2分子靶向治疗临床应用策略［J］.中华普外科手术学杂志(电子版),2011, 5(4): 10-14.

［4］XU B H, JIANG Z F, CHUA D, et al.Lapatinib plus capecitabine in treating HER2-positive advanced breast cancer: efficacy, safety, and biomarker results from Chinese patients［J］.Chin J Cancer, 2011, 30(5): 327-335.

［5］CAPRI G, CHANG J, CHEN S C, et al.An open-label expanded access study of lapatinib and capecitabine in patients with HER2-overexpressing locally advanced or metastatic breast cancer［J］.Ann Oncol, 2010, 21(3): 474-480.