黄玉 沈良儒 沈海龙 潘大虎

肾移植后的新发糖尿病（NODM）是与发病率和死亡率有关的严重并发症。免疫抑制药物的应用，比如糖皮质激素、环胞霉素A和他克莫司，被认为是导致NODM发生的危险因素，使肾移植患者中NOMD的发病率由2%升高到53%。在肾移植后的最初几个月和在免疫抑制治疗期间NODM的发生危险性最高[1]。目前认为，与免疫抑制相关糖尿病的发生机制中，最关键的是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷[2-3]。

格列奈类药物，是一类新的速效胰岛素促泌剂，结构上与磺脲类药物不同，该药物作用于胰岛β细胞，能够迅速刺激胰岛素快速分泌，其作用呈葡萄糖浓度依赖性。瑞格列奈是一种能够应用于慢性肾功能不全的新型药物[4-5]。

1 资料与方法

1.1 临床资料 在2005～2010年共筛选除23例肾移植后NODM患者（男10例，女13例）给予瑞格列奈治疗。诊断NODM时的平均年龄为（49±11）岁，肾移植后确诊NODM病程的时间为4个月（中位数），平均体重（68±11）kg，平均体重指数为（25±4）kg/m2。

1.2 方法

1.2.1 瑞格列奈组 瑞格列奈组在NODM诊断后的第4个周就开始治疗（0～377周），日剂量在其中4例剂量为3mg，1例为2.5mg，1例为2mg，15例为1.5mg，2例为1mg。瑞格列奈通常在三餐前服用，在相同的时间段内筛查出并应用罗格列酮治疗的NODM患者为对照组，患者在初始应用罗格列酮或瑞格列奈治疗后至少随访6个月。NODM的诊断按照2003年肾移植后NODM国际统一指南制定的诊断标准（糖尿病症状加上随机血糖＞11.1mmol/L、空腹血糖＞7.0mmol/L、口服葡萄糖耐量试验2h血糖＞11.1mmol/L）。上述标准需要在另一天的重复检查中得到确认后才能确诊NODM。通过监测血清转氨酶和胆红素指标（碱性磷酸酶、胆红素和γ-谷氨酰转肽酶）对肝功能进行评价。

1.2.2 罗格列酮对照组 21例肾移植后NODM患者（男10例，女11例）接受了罗格列酮治疗，作瑞格列奈治疗的对照组。诊断NODM时的平均年龄为（59±9）岁，肾移植后确诊NODM的病程为4个月（中位数），平均体重为（74±11）kg，平均体重指数为（26±3）kg/m2。21例患者中18例在移植后的第1年发生糖尿病。在NODM确诊后的2个月（0～58月）后开始应用罗格列酮治疗，初始剂量为4mg/d，并且在随后的3个月中增加至8mg/d。两组的基线资料相比，比如体重、体重指数、血肌酐、肾移植后NODM的诊断时间等均无统计学差异。

表1 瑞格列奈治疗组患者的基线资料

表2 两组患者治疗6个月后比较[±s;例（%）]

表2 两组患者治疗6个月后比较[±s;例（%）]

组别 例数性别 诊断NODM年龄（岁）移植后时间（月）体重(kg)体重指数(kg/m2) 有效率 平均HbA1c变化（%）平均空腹血糖变化（mmol/L）FBG＞8.9mmol/L者的有效率FBG＜8.9mmol/L者的有效率男 女瑞格列奈 23 10 13 48.5±10.8 4 68.4±11.4 25.1±3.7 14/23(61%) -1.3 -2.1 3/9（33%） 11/14（79%）罗格列酮 19 9 10 58.6±9.3 4 74.2±11.2 26.4±2.9 14（73.7） -1.2 -2.0 6/11（54%） 8/8（100%）

1.2.3 统计学方法 采用SPSS11.0统计软件进行分析，所有的数据均以均数±标准差(±s)表示。计数资料的比较采用Fisher确切概率检验进行分析。计量资料的比较采用t检验，不服从正态分布时采用Mann-Whitney U检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 瑞格列奈组

2.1.1 疗效分析 在应用瑞格列奈治疗6个月后，23例患者中有14例有效。在14例治疗有效的患者中，FBG从（8.4±3.6）mmol/L降低至（5.8±0.7）mmol/L(P＜0.01)，平均HbA1c从（7.6±0.6）%降至（5.8±0.6）%，P＜0.05。其他9例FBG仍然在中持续较高，仅从（8.9±2.4）mmol/L降低到（7.8±2.3）mmol/L,HbA1c从（8.5±2.9）%降低到（7.4±2.2）%，在这9例患者中，有5例HbA1c水平下降幅度＞1%，但并没有使高血糖和HbA1c水平降低至正常水平，持续高血糖患者改为胰岛素治疗后，在整个瑞格列奈治疗组中，FBG从治疗前的（8.6±3.2）mmol/L降低至6个月时的（6.5±1.8）mmol/L（P＜0.05），见表1。

在瑞格列奈治疗期间，体重（68.4±11.4）vs（69.8±13.2）kg，P=0.71和体重指数（25.1±3.7）kg/m2vs（25.6±4.5）kg/m2，P＝0.67，均没有明显改变。血肌酐水平无明显改变(153.72±60.48)mmol/L vs（163.8±75.6）mmol/L，P=0.64)。

2.1.2 不良反应 3例患者采用瑞格列奈治疗后出现低血糖事件。其中1例患者出现低血糖症状时测定血糖2.8mmol/L。

2.2 罗格列酮对照组 在6个月的治疗后，23例瑞格列奈治疗组的有效率与19例罗格列酮组的治疗有效率相似，分别为14/23(61%)和14/19(74%)。在两组患者中HbA1c和FBG的降低均比较理想(△HbA1c分别为1.3vs1.2%；△FBG分别为37 vs36mg/dL)。根据患者治疗前的FBG水平对患者进行分组。两组均显示，起始时FBG＞8.9mmol/L与FBG＜8.9mmol/L者相比，前者血糖控制较差(瑞格列奈组有效率分别是33%和79%；罗格列酮组有效率分别是54%和100%)，见表2。

3 讨论

本研究探讨了移植后患者中首先应用格列奈类药物治疗的效果。结果显示，在肾移植后的NODM患者中，瑞格列奈是一种新的治疗选择用药。没有发现瑞格列奈治疗会对移植肾脏产生不良影响以及与免疫抑制药物之间出现交互影响的现象，其有效性与罗格列酮治疗组相比相似。在两组中观察到的不良反应非常轻微，在停用药物后能够完全缓解，只有3次轻微低血糖事件的报道。

尽管最近发表的NODM治疗指南提示口服降糖药物是一线用药[6]，但由于在这一人群中进行的研究较少，因此仍然不清楚哪一种药物能够安全地应用于移植后的患者。笔者的研究和其他一些研究报道的结果一致，胰岛素增敏剂罗格列酮能够安全应用于实体器官移植后的患者，并且能够有效地改善由于胰岛素抵抗所导致的血糖升高。

本研究提示，在NODM患者中胰岛素促泌剂同样是有效的。瑞格列奈为NODM口服药物治疗提供了一个更多的选择。瑞格列奈好像较其他胰岛素促泌剂（比如磺脲类药物）更好，因为它不会加重肾功能衰竭。

如同其他一些口服降糖药物一样，尽管瑞格列奈治疗后，所有患者的HbA1c水平都有一定程度的降低，但并不是在所有的患者中全部有效[7]。这提示，在治疗无效者中，胰岛素抵抗对糖尿病的影响更大[7]。在初始HbA1c很高并且FBG＞8.9mmol/L者中瑞格列奈治疗的有效率较低。对于某些患者来讲（比如胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗在NODM的发生均起到重要作用），瑞格列奈联合胰岛素增敏剂治疗可能是非常有用的。在瑞格列奈治疗后，代谢状态的总体改善可以解释FBG的显著性降低。瑞格列奈主要降低餐后血糖浓度，它同样也可以随后改善空腹血糖水平[8]。

[1]许芸，梁家贤，刘斌，等.肾移植术后糖尿病的流行病学调查及其糖代谢变化特点[J].中华糖尿病杂志，2010，2（Z）：47.

[2]廖二元，楚超生.内分泌学[M].北京：人民卫生出版社，2006：1372-1630.

[3]王姮，杨永年.现代糖尿病治疗学[M].北京：科学出版社，2005:311—332.

[4]杨文英.重视预防、规范管理-2007年版《中国2型糖尿病防治指南》[J].中华内分泌代谢杂志，2008，24（2）：121-122.

[5]Robert Heine.餐后高血糖的临床意义[J].国际内分泌代谢杂志，2006，26(3)：3-1.

[6]ADVANCE Collaborative Group,Patel A,MacMahon S,et al.Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2008,358:2560-2572.

[7]中华医学会糖尿病分会.2007年版中国2型糖尿病防治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2008，24(2)：I0001-I0022.

[8]宫英，刘剑.瑞格列奈治疗2型糖尿病临床疗效观察[J].中国医药科学，2012，2（5）：56-57.