杨会勇，刁勇，林俊生，许瑞安

1 华侨大学分子药学物研究所，福建 泉州 362021

2 分子药物教育部工程研究中心，福建 泉州 362021

近年来基因治疗在人体临床试验中取得重大成功，标志该技术的有效性和安全性已获得重大突破[1]，但如何按照病情需要实时调节转基因表达水平，仍然是困扰该领域研究人员的难题[2]。以肾性贫血的基因治疗为例[3]，促红细胞生成素(EPO) 表达水平的过高表达会引起红细胞过度增生，从而引起心肌梗塞脑血栓等严重不良反应，其危害可能等同甚至大于 EPO基因治疗本身带来的益处。糖尿病的基因治疗，则对胰岛素表达的时间节点和水平均有很高要求[2]。本课题组曾采用转录调控元件调节以重组腺相关病毒为载体的基因药物 (rAAV-Ins) 的表达[4]。小鼠口服rAAV-Ins后，胰岛素表达可以在1年的时间内随血糖水平而调整。但遗憾的是，胰岛素表达的高低与血糖水平变化之间有数小时的时滞，无法真正应用于临床。

长期以来，生物体内基因表达的调控一直被认为是蛋白的“专利”。蛋白类转录因子的表达调控系统在基因治疗临床前及部分临床研究中取得了一定的成功[2,5]，但蛋白调控系统必须将编码蛋白因子的基因与治疗基因一起转染细胞，外源蛋白的免疫原性成为临床应用面临的首要问题。另外系统元件体积大、调节响应时间长等也是限制其临床应用的主要缺点。多种具有基因表达调控功能的RNA元件的发现再一次挑战了传统分子生物学中心法则中关于RNA功能的定义[6]，其中一类是首先在细菌mRNA的5¢端非编码区 (5¢UTR) 中发现的核糖开关 (Riboswitch)。……